MINISTARSTVO ZDRAVSTVA

Na temelju članka 18. stavka 2. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima ("Narodne novine" broj 124/97) ministar zdravstva donosi

PRAVILNIK

O POSTUPKU I NAČINU DAVANJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET GOTOVOG LIJEKA

Ovim Pravilnikom utvrđuje se postupak i način, te potrebna dokumentacija za davanje, izmjenu, obnovu i oduzimanje odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka u Republici Hrvatskoj.

Odredbe ovog Pravilnika odgovarajuće se primjenjuju na sve gotove lijekove, uz određene posebnosti za sljedeće grupe gotovih lijekova:

- imunološki lijekovi (cjepiva, serumi, alergeni, toksini, antigeni i dr.)

- radioaktivni lijekovi

- lijekovi visoke tehnologije/biotehnologije,

- lijekovi iz ljudske krvi ili plazme (albumin, čimbenici zgrušavanja, imunoglobulini i dr.)

- prirodni lijekovi

- lijekovi s vitaminima, mineralima ili vitaminima i mineralima

Zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet podnosi ministru zdravstva proizvođač, predstavništvo stranog proizvođača ili ovlašteni zastupnik stranog proizvođača sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, a za cjepiva i serume i Hrvatski zavod za javno zdravstvo.

Zahtjev se može odnositi na cjeloviti ili skraćeni postupak.

Skraćeni postupak primjenjuje se u slučajevima kad se traži odobrenje za lijek istovrstan drugom lijeku originalnog proizvođača (u nastavku teksta: istovrstan lijek), ali jedino ako istovrstan lijek ne pripada skupini imunoloških lijekova, radioaktivnih lijekova, lijekova visoke tehnologije/biotehnologije ili lijekova iz ljudske krvi ili plazme, te kada se lijek razlikuje od istovrsnog lijeka iz članka 4. ovog Pravilnika u slučajevima propisanim člankom 26. i 27. ovog Pravilnika.

Skraćeni postupak primjenjuje se i u slučaju kada se radi o lijeku provjerene medicinske uporabe, poznate djelotvornosti i neškodljivosti. Skraćeni postupak se može primijeniti i na prirodne lijekove iz članka 28. ovog Pravilnika, kao i na lijekove s vitaminima odnosno mineralima iz članka 29. ovog Pravilnika, te na njihovu kombinaciju (prirodnih lijekova i lijekova sa vitaminima odnosno mineralima).

U dokumentaciju o lijeku za koji se podnosi zahtjev mora biti jasno prikazana kemijska čistoća lijeka, razgradni produkti i dr., kako bi bilo moguće procijeniti primjerenost odnosa djelotvornosti i neškodljivosti. Proizvođač mora opravdati korištenje svih pomoćnih tvari u sastavu lijeka. One moraju biti dobro poznate, neškodljive i prikladne za farmaceutsko oblikovanje gotovog lijeka. Nedostatni podaci moraju se dopuniti primjerenim dodatnim ispitivanjima.

Istovrstan lijek ima isti kvalitativan i kvantitativan sastav djelatnih tvari kao drugi lijek originalnog proizvođača koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili nekoj od država s istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima, jednak farmaceutski oblik i jednakovrijednu bioraspoloživost/bioekvivalenciju, provjerenu u skladu s Pravilnikom o ispitivanju bioekvivalencije i bioraspoloživosti lijeka.

Istovrsnim se može smatrati i lijek koji ima različit farmaceutski oblik od drugog lijeka istog sustava (kapsule/tablete) namijenjen za oralnu uporabu, osim lijeka s kontroliranim oslobađanjem djelatne tvari.

Podnositelj zahtjeva iz stavka 1. članka 3. ovog Pravilnika u zahtjevu navodi prijedlog postupka sukladno stavku 2. članka 3. ovog Pravilnika uz odgovarajuće obrazloženje, a za koji želi da se primijeni na njegov zahtjev.

Uz zahtjev obvezno je priložiti sljedeću dokumentaciju:

- izvješće o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s nalazom o provedenom laboratorijskom ispitivanju lijeka u Hrvatskom zavodu za kontrolu lijekova, odnosno za cjepiva, serume, alergene, toksine, lijekove iz ljudske krvi ili plazme i određene grupe imunobioloških lijekova dobivene postupkom visoke tehnologije i biotehnologije u Hrvatskom zavodu za kontrolu imunobioloških preparata,

- dokumentaciju propisanu u članku 23. ovoga Pravilnika za cjeloviti, odnosno za skraćeni postupak dokumentaciju propisanu u člancima 25.-30. ovog Pravilnika,

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka davanja odobrenja.

Dokumentacija potrebna za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet prema cjelovitom postupku može se razlikovati od dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika u slučajevima kada se traži odobrenje za lijek koji pripada skupini imunoloških lijekova, radioaktivnih lijekova, lijekova visoke tehnologije/biotehnologije i lijekova iz ljudske krvi ili plazme.

Razlike u dokumentaciji ili izostavljanje pojedinog dijela dokumentacije za lijekove iz stavka 1. ovog članka u odnosu na dokumentaciju propisanu člankom 23. ovog Pravilnika potrebno je obrazložiti.

Odobrenje za stavljanje gotovoga lijeka u promet daje ministar zdravstva na temelju podnesenoga zahtjeva s propisanom cjelovitom dokumentacijom i prijedloga povjerenstva za lijekove.

Ministar zdravstva imenuje članove povjerenstva za lijekove Ministarstva zdravstva (u daljnjem tekstu: Povjerenstvo za lijekove) iz redova istaknutih stručnjaka iz područja farmacije i medicine.

Povjerenstvo za lijekove je nezavisno i samostalno u okviru svojeg stručnog rada.

Nadležno Povjerenstvo za lijekove daje prijedlog ministru zdravstva za davanje odobrenja za stavljanje u promet nakon što se utvrdi sljedeće:

- da je uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet priložena sva propisana dokumentacija u propisanom obliku koju za određenu grupu lijekova propisuje ovaj Pravilnik;

- da proizvođač udovoljava uvjetima za proizvodnju lijeka;

- da su nalazi ovlaštenih ustanova i izvješća stručnjaka, odnosno dopuna izvješćima stručnjaka ili odgovarajuća izvješća u postupku obnove odobrenja pozitivna, odnosno da je dostavljena dokumentacija o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda ocijenjena pozitivno od strane nadležnog povjerenstva u izvješću o vrednovanju kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti lijeka, te opravdava stavljanje u promet lijeka;

- da je sastav lijeka opravdan;

- da utvrđena farmaceutska kakvoća, štetnost i djelotvornost pri propisanom načinu uporabe opravdavaju stavljanje lijeka u promet;

- da su svi podaci u uputi koja se prilaže uz lijek, uključujući kontraindikacije i nuspojave na propisani način navedeni i usklađeni s odredbama ovog Pravilnika, te da nadležno povjerenstvo na iste nema primjedbi;

- da na podatke navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka povjerenstvo nema primjedbi;

- da je lijek jednakovrijedan u odnosu na odobrene lijekove, ili da ima prednosti pred postojećom terapijom, te da odgovara potrebama zdravstvene zaštite;

- da su podaci navedeni na vanjskom i unutarnjem pakiranju lijeka usklađeni s odredbama ovog Pravilnika, te da nadležno povjerenstvo na iste nema primjedbi;

- da predloženi naziv lijeka i vanjski izgled pakiranja ne stvaraju zablude pri propisivanju, izdavanju i uporabi lijeka te

- da nisu utvrđeni neistiniti navodi u priloženoj dokumentaciji.

Prijedlog nadležnog Povjerenstva za lijekove za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet uključuje način i mjesto izdavanja lijeka, dozvoljeni način oglašavanja i obavješćivanja.

Ako ministar zdravstva utvrdi da su potrebni dodatni podaci o istom će obavijestiti podnositelja zahtjeva u roku od 90 dana od dana zaprimanja zahtjeva.

U slučaju iz stavka 1. ovog članka rok za donošenje odobrenja za stavljanje u promet iz članka 19. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima produžuje se za 60 dana po dostavljanju dodatnih podataka.

Ministar zdravstva može propisati nadzor nad mjestom proizvodnje kako bi se utvrdilo da proizvođač udovoljava uvjetima dobre proizvođačke prakse za proizvodnju lijeka.

Povjerenstvo za lijekove dat će prijedlog ministru zdravstva da uskrati davanje odobrenja kada utvrdi da uvjeti za davanje odobrenja iz članka 10. ovog Pravilnika nisu ispunjeni odnosno da podnositelj zahtjeva nije udovoljio zahtjevu za dostavljanjem dodatnih podataka.

Rješenje o odobrenju za stavljanje lijeka u promet ili o uskrati odobrenja za stavljanje lijeka u promet Ministarstvo zdravstva dostavlja podnositelju zahtjeva.

Rješenje o odobrenju za stavljanje lijeka u promet sadržava sljedeće podatke: naziv i adresu nositelja odobrenja, naziv lijeka, farmaceutski oblik, dozu, pakiranje (veličina i vrsta), sastav lijeka, naziv i adresu proizvođača, mjesto proizvodnje, način i mjesto izdavanja lijeka, način oglašavanja lijeka, datum davanja odobrenja i vrijeme valjanosti odobrenja.

Sastavni dio rješenja o odobrenju čine upute, sažetak opisa svojstava lijeka i označavanje lijeka.

Odluka o uskrati odobrenja sadržava naziv podnositelja zahtjeva, naziv lijeka, farmaceutski oblik, naziv i adresu proizvođača, mjesto proizvodnje, te obrazloženje uskrate odobrenja.

Popis lijekova za koje je dano odobrenje za stavljanje u promet te lijekova za koje je oduzeto odobrenje za stavljanje u promet objavljuje se u "Narodnim novinama".

Nakon dobivanja odobrenja nositelj odobrenja obvezan je obavijestiti ministra zdravstva o bilo kojem ograničenju ili zabrani koja se odnosi na taj lijek, a donesena je u bilo kojoj zemlji u kojoj je lijek odobren za promet, te je obvezan dostaviti svaku obavijest koja ima utjecaja na ocjenu odnosa štetnost/korist pri primjeni lijeka na propisani način.

Za svaku izmjenu u dokumentaciji o lijeku na temelju koje je ministar zdravstva odobrio stavljanje lijeka u promet, nositelj odobrenja obvezan je ministru zdravstva podnijeti zahtjev za izmjenu odobrenja.

Zahtjev se može odnositi na manje izmjene ili veće izmjene.

Manje izmjene navedene su u članku 31. ovog Pravilnika.

Sve ostale izmjene, a koje nisu navedene u članku 31. ovog Pravilnika smatraju se većim izmjenama.

Nakon odobrenih izmjena, lijek proizveden i stavljen u promet u Republici Hrvatskoj prema ranije izdanom rješenju može biti u prometu do isteka roka valjanosti toga lijeka.

Za manje izmjene iz članka 31. ovog Pravilnika, uz zahtjev za odobrenje izmjena potrebno je priložiti:

- dopunu izvješću o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s mišljenjem o predloženoj izmjeni kada ona može utjecati na kakvoću lijeka, danu od Hrvatskog zavoda za kontrolu lijekova, odnosno Hrvatskog zavoda za kontrolu imunobioloških preparata;

- odgovarajuću dokumentaciju iz članka 23. ovog Pravilnika ovisno o predloženoj izmjeni i sve dokumente koji su izmijenjeni slijedom tražene izmjene;

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka izmjene odobrenja.

Za veće izmjene iz članka 32. ovog Pravilnika, podnosi se novi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet s odgovarajućom propisanom dokumentacijom sukladno člancima 3.-6. ovog Pravilnika.

Za veće izmjene, koje nisu navedene u članku 32. i članku 19. ovog Pravilnika, podnosi se zahtjev za odobrenje izmjene, uz koji je potrebno priložiti:

- dopunu izvješću o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s mišljenjem o predloženoj izmjeni kada ona može utjecati na kakvoću lijeka, danu od Hrvatskog zavoda za kontrolu lijekova, odnosno Hrvatskog zavoda za kontrolu imunobioloških preparata;

- odgovarajuće podatke u svezi tražene izmjene i sve dokumente koji su izmijenjeni slijedom tražene izmjene;

- dopunu postojećim izvješćima stručnjaka ili obnovljena izvješća stručnjaka na koje se odnosi izmjena;

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka izmjene odobrenja.

Za odobrenje izmjene načina izdavanja lijeka na recept u način izdavanja bez recepta uz zahtjev za odobrenje izmjene potrebno je priložiti dokumentaciju navedenu u članku 33. ovog Pravilnika.

Pravna osoba koja ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet može podnijeti zahtjev za obnovu odobrenja ministru zdravstva najkasnije 90 dana prije isteka roka važenja odobrenja.

Uz zahtjev je obvezno priložiti:

- izvješće o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s nalazom o provedenom laboratorijskom ispitivanju lijeka u Hrvatskom zavodu za kontrolu lijekova, odnosno za cjepiva, serume, alergene, toksine, lijekove iz ljudske krvi ili plazme i određene grupe imunobioloških lijekova dobivenih postupkom visoke tehnologije/biotehnologije u Hrvatskom zavodu za kontrolu imunobioloških preparata. Izvješće uključuje i zabilježene neispravnosti u kakvoći lijeka odnosno broj neodobrenih serija u vremenu od davanja odobrenja;

- izvješće o zabilježenim nuspojavama lijeka koje priprema proizvođač ili nacionalni centar za nuspojave te koji sadrži sve utvrđene nuspojave lijeka nakon stavljanja u promet u svim državama u kojima je odobreno njegovo stavljanje u promet;

- dokumentaciju propisanu u članku 34. ovoga Pravilnika

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka obnove odobrenja.

Zahtjev za davanje izvješća o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s nalazom o provedenom laboratorijskom ispitivanju lijeka u Hrvatskom zavodu za kontrolu lijekova, odnosno za cjepiva, serume, alergene, toksine, lijekove iz ljudske krvi ili plazme i određene grupe imunobioloških lijekova dobivene postupkom visoke tehnologije i biotehnologije u Hrvatskom zavodu za kontrolu imunobioloških preparata podnosi nadležnom zavodu proizvođač sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, predstavništvo stranog proizvođača ili ovlašteni zastupnik stranog proizvođača sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, a za cjepiva i serume i Hrvatski zavod za javno zdravstvo.

Uz zahtjev za davanje izvješća obvezno je priložiti dokumentaciju navedenu u članku 49. ovog Pravilnika i propisanu količinu uzoraka i standarda za provođenje analize.

Izvješće o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji s nalazom o provedenom laboratorijskom ispitivanju lijeka prihvaća Stručno vijeće nadležnog zavoda kada utvrdi da je dostavljena propisana dokumentacija sukladno članku 32. ovoga Pravilnika, da su predloženi zahtjevi kakvoće prihvatljivi, da predloženi analitički postupci omogućuju provjeru kakvoće lijeka i da dostavljeni uzorak lijeka odgovara propisanim zahtjevima.

Kada se utvrdi da je potrebno dostaviti dodatna objašnjenja za podatke navedene u dokumentaciji ili da je količina lijeka nedovoljna za provođenje ispitivanja, odnosno da nedostaje poredbena supstancija, zavod će pismeno zatražiti da podnositelj zahtjeva u određenom roku dopuni dokumentaciju ili dostavi potrebne uzorke. Rok za dopunu dokumentacije, odnosno za dostavu potrebnih uzoraka ne uračunava se u vrijeme propisano za prihvaćanje izvješća iz stavka 3. članka 13. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovoga lijeka u promet podnositelj zahtjeva iz članka 4. ovog Pravilnika prilaže sljedeću dokumentaciju:

Dio I: SAŽETAK DOKUMENTACIJE

IA Administrativni podaci (na hrvatskom jeziku)

Proizvodna dozvola

Odobrenje za stavljanje lijeka u promet u zemlji proizvođača ako zahtjev podnosi predstavništvo stranog proizvođača ili njegov ovlašteni zastupnik u Republici Hrvatskoj

Uzorci po potrebi na traženje Ministarstva zdravstva

Ugovor o zastupanju i registraciji ovlaštenog zastupnika odnosno rješenje o upisu u registar stranih predstavništava ako zahtjev podnosi predstavništvo stranog proizvođača ili njegov ovlašteni zastupnik u Republici Hrvatskoj

Sadržaj priložene dokumentacije

IB1 Sažetak opisa svojstava lijeka (na hrvatskom jeziku)

IB2 Pakiranje, označavanje i uputa

Prijedlog označavanja vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na hrvatskom jeziku, a za lijekove stranog podrijetla i originalno pakiranje

Prijedlog upute na hrvatskom jeziku, a za lijekove stranog podrijetla i originalna uputa u zemlji proizvođača (po potrebi i u drugim zemljama)

IB3 Sažetak opisa svojstava lijeka odobrenog u zemlji proizvođača ako zahtjev podnosi predstavništvo stranog proizvođača ili njegov ovlašteni zastupnik u Republici Hrvatskoj a po potrebi i u drugim zemljama

IC Izvješća stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji

Izvješće stručnjaka o farmakološko-toksikološkoj dokumentaciji

Izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji

Dio II: KEMIJSKA, FARMACEUTSKA I BIOLOŠKA DOKUMENTACIJA

II Sadržaj dokumentacije

IIA Sastav lijeka

IIB Proizvodni postupak

IIC Provjera kakvoće sirovina

IID Provjera kakvoće međuproizvoda (ukoliko je potrebno)

IIE Provjera kakvoće gotovoga lijeka

IIF Stabilnost

IIG Bioraspoloživost/bioekvivalencija

IIH Podaci o opasnosti po okoliš, za lijekove koji sadržavaju genetski izmijenjene mikroorganizme

IIQ Drugi podaci

Dio III. FARMAKOLOŠKO-TOKSIKOLOŠKA DOKUMENTACIJA

III Sadržaj dokumentacije

IIIA Toksičnost (pojedinačne doze, ponovljenih doza)

IIIB Ispitivanje utjecaja na reprodukciju

IIIC Embrio-fetalna i perinatalna toksičnost

IIID Mutagenost

IIIE Kancerogenost

IIIF Farmakodinamika

IIIG Farmakokinetika

IIIH Lokalna podnošljivost

IIIQ Drugi podaci

Dio IV. KLINIČKA DOKUMENTACIJA

IV Sadržaj dokumentacije

IVA Klinička farmakologija

IVB Klinička iskustva (provedena klinička ispitivanja, iskustva iz primjene lijeka nakon stavljanja u promet, objavljeni i neobjavljeni podaci o kliničkim ispitivanjima u tijeku ili o nedovršenim ispitivanjima)

IVQ Drugi podaci

Dostavljena dokumentacija treba prikazati stvarno stanje lijeka u vrijeme podnošenja zahtjeva.

Dostavljena dokumentacija može biti na hrvatskom ili engleskom jeziku, izuzev dijelova dokumentacije kod kojih je navedeno da trebaju biti na hrvatskom jeziku.

Dijelovi dokumentacije IA, IB1 i IB2 dostavljaju se u dostatnom broju primjeraka za sve članove povjerenstva.

Gotovim lijekom smatra se i kombinacija lijeka i medicinskog proizvoda koji omogućuje primjenu lijeka i s lijekom čini cjeloviti proizvod. Dokumentacija koja se odnosi na medicinski proizvod mora udovoljavati zahtjevima propisanim za odgovarajuću grupu medicinskih proizvoda sukladno Pravilniku o postupku za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet medicinskog proizvoda.

Dokumentacija za davanje odobrenja u skraćenom postupku iz stavka 3. i 4. članka 3. ovoga Pravilnika sastoji se od Dijela I i II dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika.

Uz dokumentaciju navedenu u stavku 1. ovog članka potrebno je dostaviti:

a) suglasnost originalnog proizvođača lijeka i nositelja odobrenja za lijek registriran u Republici Hrvatskoj za korištenje njegove izvorne dokumentacije (Dio III. i IV. dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika) u svrhu podnošenja zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet istovrsnog lijeka ili

b) dokaz da je lijek istovrstan lijeku originalnog proizvođača koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili nekoj od država s istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima.

c) obrazloženje podnositelja zahtjeva da se radi o lijeku provjerene medicinske uporabe, poznate djelotvornosti i prihvatljive podnošljivosti.

Sukladno stavku 3. članka 3. ovog Pravilnika skraćeni postupak može se primijeniti i na lijek koji se razlikuje od istovrsnog lijeka iz članka 4. ovog Pravilnika u slučajevima u kojima je uz dokumentaciju navedenu u članku 5. i stavku 1. članka 25. ovog Pravilnika obvezno dostaviti obrazloženje razlike u odnosu na istovrstan lijek, te dodatnu dokumentaciju i to:

a) za različite terapijske indikacije

Dodatna dokumentacija: klinička dokumentacija, a ukoliko je potrebno i farmakološko-toksikološka dokumentacija;

b) za različitu sol/ester/derivat iste ljekovite tvari

Dodatna dokumentacija: dokaz da nema promjena u farmakokinetici, farmakodinamici i/ili u toksičnosti, što bi moglo utjecati na odnos neškodljivosti i djelotvornosti;

c) za različit način primjene ili drugi farmaceutski oblik uz isti način primjene

Dodatna dokumentacija: klinička dokumentacija, podaci o farmakokinetici i po potrebi odgovarajući farmakološko-toksikološki podaci (primjerice podaci o lokalnoj podnošljivosti);

d) za različit način doziranja i to smanjenje broja jedinica/doze

Dodatna dokumentacija: podaci o bioraspoloživosti sukladno Pravilniku o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije lijekova;

e) za promjenu u učestalosti i/ili dnevnoj dozi

Dodatna dokumentacija: klinička dokumentacija (podaci o farmakokinetici i odnos neškodljivosti i djelotvornosti);

f) za različitu jačinu uz isti način/oblik doziranja

Dodatna dokumentacija: podaci o bioraspoloživosti sukladno Pravilniku o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije lijekova;

g) za lijek više bioraspoloživosti s istim intervalima doziranja, ali manjim dozama

Dodatna dokumentacija: podaci o bioraspoloživosti sukladno Pravilniku o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije lijekova;

h) za lijek bioraspoloživosti s različitim načinom doziranja

Dodatna dokumentacija: klinička dokumentacija (podaci o farmakokinetici i odnos neškodljivosti i djelotvornosti).

Skraćeni postupak može se primijeniti i na kombinacijiu djelatnih tvari koje udovoljavaju zahtjevu iz stavka 3. članka 3. ovog Pravilnika.

Ako su djelatne tvari bile u kombinaciji, ali su sadržane u gotovom lijeku u novom odnosu ili je različit način doziranja ili je najmanje jedna od djelatnih tvari s kontroliranim oslobađanjem potrebno je uz dokumentaciju navedenu u članku 5. i stavku 1. članka 25. ovog Pravilnika dostaviti obrazloženje razlike u odnosu na postojeću kombinaciju, kao i rezultate usporednih kliničkih ispitivanja postojeće i nove kombinacije ili načina doziranja ili ispitivanje bioraspoloživosti.

Ukoliko djelatne tvari iz stavka 1. ovog članka nisu bile u kombinaciji u gotovom lijeku potrebno je dostaviti cjelovitu dokumentaciju propisanu u članku 23. ovog Pravilnika koja se odnosi na kombinaciju djelatnih tvari u gotovom lijeku.

Sukladno stavku 4. članka 3. ovog Pravilnika skraćeni postupak može se primijeniti na prirodne lijekove koji sadržavaju djelatne tvari blagog djelovanja, isključivo prirodnog podrijetla: biljnog, životinjskog i mineralnog, pojedinačno ili u smjesi, a u farmaceutskim oblicima namijenjenim za oralnu i vanjsku primjenu na koži, te lokalnu primjenu na sluznicama, a koji se koriste u liječenju manjih tegoba i bolesnih stanja za koje nije potrebito potražiti savjet liječnika.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet prirodnog lijeka iz stavka 1. ovog članka obvezno je uz dokumentaciju navedenu u članku 5. ovog Pravilnika priložiti sljedeće:

- Dio I dokumentacije propisane u članku 23. ovog Pravilnika osim dijela IC: izvješća stručnjaka,

- Dio II dokumentacije propisane u članku 23. ovog Pravilnika,

- obrazloženje opravdanosti sastava prirodnog lijeka,

- dokumentaciju o neškodljivosti sastava prirodnog lijeka temeljenu na stručnoj i znanstvenoj literaturi, odnosno dokumentiranim iskustvima iz dugotrajne/tradicionalne primjene,

- dokumentaciju o djelotvornosti sastava prirodnog lijeka temeljenu na stručnoj i znanstvenoj literaturi, odnosno dokumentiranim iskustvima iz dugotrajne/tradicionalne primjene.

Sukladno stavku 4. članka 3. ovog Pravilnika skraćeni postupak može se primijeniti i na lijekove koji sadrže jedan ili više vitamina i/ili minerala ukoliko su namijenjeni isključivo za sprečavanje ili liječenje nedostatka vitamina i/ili minerala u farmaceutskim oblicima za oralnu primjenu, a njihov dnevni unos u organizam u preporučenom dnevnom doziranju prekoračuje dnevne potrebe organizma u skladu s navedenim:

- ukoliko je prema preporučenom doziranju dnevni unos niacina (nikotinske kiseline), vitamina B6 i folinske kiseline manji od trostrukog iznosa preporučenih dnevnih potreba organizma,

- ako sadržavaju manje od 500 i.j. (1500.ug) vitamina A po pojedinačnoj dozi, odnosno manje od 600 i.j. vitamina D po pojedinačnoj dozi,

- ako je prema preporučenom doziranju dnevni unos ostalih vitamina manji od peterostrukog iznosa preporučenih dnevnih potreba organizma,

- ako je prema preporučenom doziranju dnevni unos minerala manji od trostrukog iznosa preporučenih dnevnih potreba organizma.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka iz stavka 1. ovog članka obvezno je uz dokumentaciju navedenu u članku 5. ovog Pravilnika priložiti sljedeće:

- Dio I dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika osim dijela IC: izvješća stručnjaka,

- Dio II dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika,

- obrazloženje opravdanosti sastava gotovog lijeka,

- dokumentaciju o neškodljivosti i djelotvornosti lijeka temeljenu na stručnoj i znanstvenoj literaturi.

Sukladno stavku 4. članka 3. ovog Pravilnika skraćeni postupak može se primijeniti i na kombinaciju prirodnog lijeka iz stavka 1. članka 28. ovog Pravilnika i lijeka s vitaminima i/ili mineralima iz stavka 1. članka 29. ovog Pravilnika.

Uz zahtjev za stavljanje u promet lijeka iz stavka 1. ovog članka obvezno je uz dokumentaciju navedenu u članku 5. ovog Pravilnika priložiti sljedeće:

- Dio I dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika, osim dijela IC: izvješća stručnjaka,

- Dio II dokumentacije navedene u članku 23. ovog Pravilnika,

- obrazloženje opravdanosti sastava lijeka,

- dokumentaciju o neškodljivosti i djelotvornosti lijeka pripremljenu sukladno zahtjevu za istu dokumentaciju iz stavka 2. članka 28. i 29. ovog Pravilnika.

Na lijek čiji sastav sadrži kombinaciju tvari sintetskog i prirodnog podrijetla uključujući i kombinaciju tvari sintetskog podrijetla s vitaminima i/ili mineralima ne mogu se primijeniti uvjeti iz stavka 2. ovog članka, već odredbe za odgovarajući postupak iz stavka 3. i 5. članka 3. ovog Pravilnika.

Manjim izmjenama smatraju se izmjene navedene u točkama ovog članka, ukoliko su ispunjeni navedeni uvjeti.

1. Izmjena podataka u proizvodnoj dozvoli

Uvjet: prilaže se nova proizvodna dozvola odobrena od nad ležnog organa ovlaštenoga za nadzor

2. Izmjena naziva lijeka (bilo zaštićenog ili generičkog naziva)

Uvjet: prijedlog naziva ne smije izazvati zabune u odnosu na druge nazive lijekova uključujući INN

3. Izmjena imena i/ili adrese nositelja odobrenja

Uvjet: nositelj odobrenja mora ostati ista osoba

4. Zamjena pomoćne tvari drugom sličnom pomoćnom tvari (izuzev tvari biološkog podrijetla ili pomoćne tvari za cjepiva)

Uvjet: uloga u formulaciji mora biti istovjetna kao za zamije njenu tvar, a profil oslobađanja djelatne tvari iz gotovo ga lijeka (za krute oblike) nepromijenjen

5. Izostavljanje boje ili zamjena drugom bojom

6. Dodavanje, izostavljanje ili zamjena korigensa okusa

Uvjet: predloženi korigens okusa mora biti u skladu s EZ Direktivom 88/388

7. Promjena mase ovojnice tableta ili mase praznih kapsula

Uvjet: nema promjene u profilu oslobađanja djelatne tvari

8. Promjena kvalitativnog sastava primarnog (unutarnjeg) pakovanja

Uvjet: predloženo pakiranje mora imati najmanje jednaka (ili bolja) svojstva od odobrenog materijala, promjena se ne odnosi na sterilne proizvode

9. Izostavljanje jedne indikacije

Uvjet: neškodljivost lijeka nije bila upitna, valja dostaviti odgovarajuće objašnjenje

10. Izostavljanje jednog načina primjene

Uvjet: neškodljivost lijeka nije bila upitna, valja dostaviti odgovarajuće objašnjenje

11. Promjena proizvođača djelatne tvari

Uvjet: zahtjev kakvoće, put sinteze i postupak provjere kakvoće ostaju jednaki odobrenima ili se prilaže Certi fikat Europske farmakopeje

12. Manje promjene u postupku proizvodnje djelatne tvari

Uvjet: promjene ne utječu neželjeno na zahtjeve kakvoće, nema promjena fizikalnih svojstava tvari, ne nastaju nova onečišćenja niti se mijenja količina onečišćenja

13. Izmjena veličine serije aktivne tvari

Uvjet: podaci moraju pokazati da ova promjena ne utječe na homogenost proizvodnje niti na fizikalna svojstva tvari

14. Izmjena zahtjeva kakvoće djelatne tvari

Uvjet: novi zahtjev kakvoće treba biti stroži ili su propisana dodatna ispitivanja s odgovarajućim granicama

15. Manje promjene u proizvodnji gotovoga lijeka

Uvjet: na zahtjev kakvoće gotovoga lijeka nema nepoželjnog utjecaja, novim postupkom proizvodnje dobiva se lijek koji je u pogledu kakvoće, podnošljivosti i djelotvornosti istovjetan lijeku proizvedenom bez ove promjene

16. Promjena veličine serije gotovoga lijeka

Uvjet: promjena ne utječe na homogenost proizvodnje

17. Izmjena zahtjeva kakvoće za gotov lijek

Uvjet: predloženi zahtjev je stroži ili su propisana dodatna ispitivanja s odgovarajućim granicama

18. Izmjena u sintezi pomoćne tvari

Uvjet: izmjena ne utječe nepoželjno na zahtjeve kakvoće, ne nastaju nova onečišćenja niti se povećavaju ukupna onečišćenja koja zahtijevaju kvalifikaciju, nema promjena u fizičko-kemijskim svojstvima tvari

19. Izmjena zahtjeva kakvoće za pomoćne tvari (izuzev za pomoćne tvari kod cjepiva)

Uvjet: novi zahtjev kakvoće je stroži od odobrenoga ili su propisana dodatna ispitivanja s odgovarajućim granica ma

20. Produljenje roka valjanosti

Uvjet: studij stabilnosti proveden sukladno protokolu prihvaćenom u vrijeme odobravanja lijeka za promet pokazao je da je dosegnut predviđeni rok valjanosti; rok valjanosti ne prelazi pet godina

21. Izmjena roka valjanosti nakon prvog otvaranja

Uvjet: studij stabilnosti je pokazao da je rok valjanosti dosti gnut

22. Izmjena roka valjanosti nakon rekonstitucije

Uvjet: studij stabilnosti je pokazao rok valjanosti za rekonsti tuirani lijek

23. Izmjena u uvjetima čuvanja

Uvjet: studij stabilnosti proveden sukladno protokolu prihvaćenom u vrijeme odobravanja lijeka za promet pokazao je da je dosegnut predviđeni rok valjanosti

24. Izmjena postupka ispitivanja djelatne tvari

Uvjet: rezultati ispitivanja valjanosti predloženog postupka pokazuju da je novi postupak najmanje jednako vrijedan prethodnom postupku

25. Izmjena postupka ispitivanja lijeka

Uvjet: rezultate ispitivanja valjanosti predloženog postupka koji pokazuju da je novi postupak najmanje jednako vrijedan prethodnom

26. Usklađivanje s dodacima farmakopeji

Uvjet: izmjenom je uveden novi farmakopejski propis (kada je zahtjev kakvoće u dokumentaciji propisan prema važećoj farmakopeji promjenu valja uvesti unutar 6 mjeseci od prihvaćanja novog farmakopejskog propisa i u tom slučaju nije potrebna prijava izmjene)

27. Izmjena postupka ispitivanja nefarmakopejske pomoćne tvari

Uvjet: rezultati ispitivanja valjanosti predloženog postupka pokazuju da je novi postupak najmanje jednako vrijedan prethodnom

28. Izmjena postupka ispitivanja primarnog pakiranja

Uvjet: rezultati ispitivanja valjanosti pokazuju da je novi postupak najmanje jednakovrijedan prethodnom

29. Izmjena postupaka ispitivanja medicinskog proizvoda koji je sastavni dio opremljenoga gotovog lijeka i koristi se za uzimanje/davanje lijeka

Uvjet: rezultati ispitivanja valjanosti pokazuju da su novi postupci najmanje jednakovrijedni prethodnima

30. Izmjena oblika spremnika

Uvjet: nema izmjena u kvaliteti i stabilnost lijeka u sprem niku, ne dolazi do promjena u interakciji lijeka sa spremnikom

31. Izmjena otisnutih ili drugih oznaka osim razdjelnog ureza na tabletama i kapsulama

Uvjet: novo označavanje ne izaziva zabunu prema odobrenim lijekovima

32. Izmjena dimenzija tableta, kapsula, supozitorija ili pesarija bez izmjene kvantitativnog sastava ili prosječne mase

Uvjet: ne mijenja se profil oslobađanja djelatne tvari.

Većim izmjenama u dokumentaciji, za koje je potrebno podnijeti novi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet smatraju se:

A. Promjene djelatne tvari

(i) dodavanje jedne ili više djelatnih tvari u sastav lijeka (uključujući antigen kod cjepiva)

(ii) izostavljanje jedne ili više djelatnih tvari (uključujući antigene kod cjepiva)

(iii) promjena količine (kvantitativni sastav) djelatne tvari

(iv) zamjena djelatne tvari novim aktivnim oblikom (sol/ester/derivat) s istim terapijskim dijelom molekule

(v) zamjena djelatne tvari drugim izomerom, drugom smjesom izomera ili zamjena smjese izomera jednim izomerom (zamjena racemata izomerom)

(vi) zamjena biološke tvari ili lijeka dobivenog biotehnologijom s novom tvari/lijekom različite molekularne strukture; modifiakcija vektora koji se rabi da bi se proizveo antigen/izvor materijala, uključujući banku stanica iz različitih izvora

(vii) novi ligand ili mehanizam vezanja za radiofarmaceutske lijekove

B. Promjena terapijskih indikacija

(i) dodavanje indikacije u drugom terapijskom području za liječenje, dijagnosticiranje ili profilaksu

(ii) izmjena indikacije u drugom terapijskom području za liječenje, dijagnosticiranje ili profilaksu

C. Izmjena doze (jakosti), farmaceutskoga oblika ili načina primjene lijeka (kod parenteralne primjene razlikuju se intraarterijska, intramuskularna, subkutana i druge)

(i) promjena bioraspoloživosti

(ii) promjena farmakokinetike (primjerice izmjena oslobađanja djelatne tvari)

(iii) dodavanje novog farmaceutskog oblika ili izmjena odobrenoga oblika

(iv) dodavanje novog načina primjene

Za izmjenu iz članka 19. ovog Pravilnika uz zahtjev za odobrenje izmjene potrebno je priložiti sljedeću dokumentaciju:

- dio I: Sažetak dokumentacije iz stavka 1. članka 23. ovog Pravilnika osim dijela IC: izvješća stručnjaka,

- kliničko mišljenje s kritičkom analizom predloženog načina izdavanja lijeka bez recepta s obzirom na predloženu dozu lijeka i indikacije, te obrazloženjem iz kojega je vidljivo da lijek ne predstavlja direktnu opasnost (zbog toksičnosti, interakcija i ozbiljnih nuspojava koje može izazvati) ili indirektnu opasnost (primjena lijeka može prikriti simptome stanja koje zahtijeva liječenje pod nadzorom liječnika) pri primjeni bez liječničkog nadzora iako se primjenjuje ispravno, odnosno u skladu s odobrenom uputom;

da nema opasnosti po ljudsko zdravlje zbog neispravne primjene lijeka;

da su djelotvornost kao i nuspojave lijeka dobro poznate i ne zahtijevaju daljnja ispitivanja;

da lijek nije namijenjen za parenteralnu primjenu, odnosno da je izdavanje lijeka bez recepta moguće s obzirom na veličinu pakiranja, farmaceutski oblik, najvišu pojedinačnu ili dnevnu dozu ili druge uvjete uporabe lijeka.

- mišljenje o podnošljivosti lijeka temeljeno na literaturnim podacima ili ispitivanjima koja pokazuju nisku toksičnost lijeka (reproduktivna toksičnost, genotoksičnost i kancerogenost), kao i poseban komentar interakcija lijeka i mogućih posljedica u primjeni, moguće posljedice neispravne primjene lijeka glede duže uporabe lijeka od propisane ili uporabe više doza od propisane i sl. temeljen na praćenju lijeka u primjeni nakon stavljanja u promet, kliničkim ispitivanjima i znanstvenoj literaturi,

- izvješće o nuspojavama lijeka,

- iskustvo u primjeni lijeka u svijetu s obzirom na potrošnju lijeka, te posebice iskustvo iz primjene uz način izdavanja lijeka bez recepta ukoliko postoji,

- potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka izmjene odobrenja.

Dokumentacija potrebna za obnovu odobrenja za stavljanje u promet lijeka prilaže se i označava kako slijedi:

Dio I: SAŽETAK DOKUMENTACIJE

IA Administrativni podaci (na hrvatskom jeziku)

Proizvodna dozvola

Odobrenje za stavljanje lijeka u promet u zemlji proizvođača

Uzorci po potrebi na traženje Ministarstva zdravstva

Ugovor o zastupanju i registraciji poduzeća odnosno rješenje o upisu u registar stranih predstavništava (za proizvođača izvan Republike Hrvatske)

Sadržaj priložene dokumentacije

IB1 Odobreni sažetak opisa svojstava lijeka u Republici Hrvatskoj i prijedlog sažetka opisa svojstava lijeka (na hrvatskom jeziku) s označenim tekstom ako je izmijenjen

1B2 Pakiranje, označavanje i uputa

Prijedlog označavanja vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na hrvatskom jeziku, a za lijekove stranog podrijetla i originalno pakiranje kao i vanjsko i unutarnje označavanje odobreno u prethodnom postupku davanja odobrenja za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj

Odobrena uputa u Republici Hrvatskoj i prijedlog nove upute na hrvatskom jeziku s označenim tekstom ukoliko je izmijenjen

Za lijekove stranog podrijetla i originalna uputa odobrena u zemlji proizvođača (po potrebi i u drugim zemljama)

IB3 Za lijekove stranog proizvođača Sažetak opisa svojstava lijeka odobren u zemlji proizvođača, a po potrebi i u drugim zemljama

IC Izvješće stručnjaka o izmjenama u kakvoći lijeka ili dopuna izvješću stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji koja je izmijenjena u odnosu na dokumentaciju iz postupka registracije,

Izvješće stručnjaka o farmakološko-toksikološkim podacima bitnim za procjenu neškodljivosti lijeka ili dopuna farmakološko-toksikološkom izvješću stručnjaka iz postupka registracije s pripadajućom dokumentacijom ukoliko je potrebno

Izvješća stručnjaka o kliničkim ispitivanjima ili dopuna kliničkom izvješću, ukoliko su nakon registracije lijeka provedena klinička ispitivanja bitna za odobrene indikacije s pripadajućom dokumentacijom

ID Kronološki ispis izmjena odobrenih nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

IE Periodička izvješća o neškodljivosti

Za prirodne lijekove iz stavka 1. članka 28. ovog Pravilnika i lijekove s vitaminima i/ili mineralima iz stavka 1. članka 29. ovog Pravilnika, kao i za njihovu kombinaciju iz članka 30. Pravilnika, uz zahtjev nije potrebno priložiti dokumentaciju navedenu pod IC: dopuna izvješću stručnjaka u stavku 1. ovog članka. Umjesto navedene dokumentacije potrebno je dostaviti izvješće s najnovijim saznanjima glede neškodljivosti i djelotvornosti lijeka s pripadajućom dokumentacijom (literatura, dokumentirana iskustva).

Dostavljena dokumentacija iz stavka 1. i 2. ovog članka treba prikazati stvarno stanje lijeka u vrijeme podnošenja zahtjeva, što podrazumijeva da su dostavljeni dokumenti još uvijek pravovaljani i nisu izmijenjeni ili povučeni.

Dijelovi dokumentacije IA, IB1 i IB2 dostavljaju se u dostatnom broju primjeraka za sve članove povjerenstva.

Dokumentacija za koju nije navedeno da mora biti na hrvatskom jeziku, može biti na hrvatskom ili engleskom jeziku.

Ako izvješće ili dopuna izvješću nisu potrebni dostavlja se obrazloženje za njihovo izostavljanje te izjava ovjerovljena od javnog bilježnika kojom proizvođač potvrđuje da nema novih saznanja (izmjena) u odnosu na dokumentaciju predanu Ministarstvu zdravstva u prethodnom postupku davanja odobrenja za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj.

Administrativni podaci (IA) otiskani su u dodatku I ovoga Pravilnika.

Lijek treba jednoznačno identificirati, tako da se navede naziv lijeka, naziv djelatne(ih) tvari, farmaceutski oblik lijeka, veličina pakiranja, način primjene (uzimanja/davanja), jakost, kvalitativni i kvantitativni sastav gotovoga lijeka, opis unutarnjeg i vanjskog pakiranja, tvornička cijena lijeka, rok trajanja i uvjete čuvanja. Treba navesti i naziv i adresu podnositelja zahtjeva, ime i adresu proizvođača svih mjesta proizvodnje u kojima se odvijaju pojedini dijelovi proizvodnje, uključujući proizvođača(e) djelatne(ih) tvari, te naziv i adresu pravne osobe odgovorne za kontrolu kakvoće.

Podnositelj zahtjeva treba priložiti popis dokumentacije (broj volumena) i uzoraka koje dostavlja u privitku zahtjeva.

U privitku zahtjeva se dostavlja proizvodna dozvola, odobrenje za stavljanje lijeka u promet u zemlji proizvođača, popis zemalja u kojima je lijek odobren za promet, ugovor o zastupanju i registraciji odnosno rješenje o upisu u registar stranih predstavništava (za proizvođača izvan Republike Hrvatske), sadržaj priložene dokumentacije, sažetak opisa svojstva lijeka odobren u zemlji proizvođača, izuzev Republike Hrvatske, a po potrebi i u drugim zemljama, te uzorci po potrebi na traženje Ministarstva zdravstva. Obrazac za ispunjavanje administrativnih podataka sastavni je dio ovog Pravilnika.

Sažetak opisa svojstava lijeka (IBI) otiskan je u dodatku II ovoga Pravilnika.

Sažetak opisa svojstava lijeka namijenjen je zdravstvenim djelatnicima kao izvor informacija o lijeku.

Sadržava navedenim redoslijedom sljedeće podatke:

1. Naziv lijeka

2. Kvalitativni i kvantitativni sastav

3. Farmaceutski oblik

4. Klinički podaci

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način davanja

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi

4.5. Interakcija s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcije

4.6. Trudnoća i dojenje

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. Farmakološka svojstva

5.1. Farmakodinamska svojstva

5.2. Farmakokinetska svojstva

5.3. Pretklinički podaci o neškodljivosti

6. Farmaceutski podaci

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnosti

6.3. Rok valjanosti, kada je potrebno i nakon rekonstitucije lijeka

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Narav i sadržaj unutarnjeg pakiranja (spremnika)

6.6. Ime i adresa proizvođača/podnositelja zahtjeva

6.7. Način i mjesto izdavanja

- na recept (samo u ljekarnama, samo u zdravstvenim ustanovama, na recept specijaliste)

- bez recepta (samo u ljekarnama, izvan ljekarni)

6.8. Broj i datum rješenja u odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj

IB2 Pakiranje, označavanje i uputa

Označavanje lijeka

Gotovi lijek mora imati sljedeće podatke na vanjskom i unutarnjem pakiranju odnosno ako nema vanjskog pakiranja na unutarnjem pakiranju:

a) naziv gotovoga lijeka (zaštićeni naziv ili uobičajeni naziv sa zaštitnim znakom ili imenom proizvođača). Ukoliko je ime tvornički odabrano, a lijek sadrži samo jednu djelatnu tvar, uz naziv lijeka mora se navesti i INN (na latinskom jeziku) ili drugo uobičajeno ime; kada lijek postoji u više farmaceutskih oblika i/ili više doza tada se farmaceutski oblik i/ili doza navode u nazivu lijeka

b) djelatne tvari navode se u INN ili drugim uobičajenim imenima i izražavaju kvantitativno po jediničnoj dozi ili ovisno o načinu primjene i farmaceutskom obliku iskazane za određeni volumen ili masu

c) farmaceutski oblik i sadržaj (veličina) pakiranja iskazan masom, volumenom ili brojem doza

d) popis onih pomoćnih tvari koje imaju poznato djelovanje ili učinak, a navedene su u Listi pomoćnih tvari (prilog 3); za lijekove u obliku injekcija ili za lokalnu primjenu na koži treba navesti sve pomoćne tvari

e) način davanja (primjene) lijeka ukoliko je potrebno

f) način izdavanja lijeka (riječima navesti: na recept odnosno bez recepta)

g) posebne mjere čuvanja lijeka (propisana temperatura, ukoliko je različita od sobne temperature, zaštita od vlage, zaštita od utjecaja svjetlosti i drugo, ukoliko je potrebno)

h) jasno označen datum valjanosti lijeka (mjesec i godina), te rok valjanosti lijeka nakon otvaranja unutarnjeg spremnika, ukoliko je potrebno

i) broj serije

j) posebna upozorenja

- upozorenje o čuvanju van dohvata djece,

- posebna upozorenja za pojedini lijek kada je potrebno,

- posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili ostataka lijeka, kada je potrebno

k) ime i adresa proizvođača obvezno na vanjskom pakiranju ili unutarnjem ukoliko nema vanjskog pakiranja, inače na unutarnjem ime ili zaštitni znak proizvođača.

l) broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj

Prijedlog označavanja vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na hrvatskom jeziku potrebno je dostaviti u dva primjerka, a za lijekove stranog podrijetla i originalno pakiranje.

U svrhu pojašnjavanja određenih podataka iz članka 37. ovog Pravilnika vanjsko pakiranje lijeka smije sadržavati znakove (simbole) ili crteže ili druge podatke, koji su u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka i korisni za zdravstvenu izobrazbu, ali ne takve koji služe promidžbi lijeka.

Na unutarnjem pakiranju moraju se nalaziti svi podaci navedeni u članku 37. ovog Pravilnika. Ukoliko podatke iz članka 37. ovog Pravilnika nije moguće navesti na unutarnjem pakiranju, obvezno je navesti najmanje sljedeće:

- naziv lijeka koji uključuje i farmaceutski oblik i/ili dozu kada lijek postoji u više oblika i/ili doza, ima proizvođača/zaštitni znak proizvođača,

- datum isteka roka valjanosti,

- broj serije.

Na malom unutarnjem pakiranju, volumena do uključujući 10 ml moraju se navesti najmanje sljedeći podaci:

- naziv lijeka koji uključuje i farmaceutski oblik i/ili dozu kada lijek postoji u više oblika i/ili doza,

- postupak i način davanja ukoliko je potrebno,

- datum isteka roka valjanosti,

- broj serije,

- sadržaj pakiranja (iskazan masom, volumenom, brojem jedinica),

- ime proizvođača/zaštitni znak proizvođača.

Označavanje prirodnog lijeka sukladno je članku 37. ovog Pravilnika uz sljedeće posebnosti:

(a) naziv prirodnog lijeka je u pravilu zaštićeni naziv uz koji se ne navodi ime ljekovite tvari; naziv lijeka uključuje i farmaceutski oblik i/ili dozu kada lijek postoji u više oblika i/ili doza

(b) ljekovite tvari u obliku biljnih ili životinjskih droga navode se latinskim i hrvatskim imenom biljne ili životinjske droge uz koji se može navesti i aktivni sastojak droge; kada je ljekovita tvar pripravak (ekstrakt, tinktura ili slično) navodi se naziv pripravka, omjer droge i pripravka, fizičko stanje pripravka, upotrebljeno otapalo ili smjesa otapala. Može se navesti i aktivni sastojak pripravka. Za ljekovite tvari mineralnog podrijetla navodi se latinsko ime i uobičajeno hrvatsko ime.

(c) sadržaj djelatnih tvari u gotovom lijeku koji sadržava droge izražava se količinom droge, odnosno pripravka, a kada se navodi aktivni sastojak droge/pripravka deklarira se i sadržaj tog sastojka.

U nedostatku prostora za navođenje naziva djelatnih tvari na latinskom i hrvatskom jeziku na vanjskom i unutranjem pakiranju lijeka, navodi se samo hrvatski naziv.

Podaci iz članka 37., 38., 39. i 40. ovog Pravilnika moraju biti lako čitljivi, razumljivi i neizbrisivi, te na hrvatskom jeziku.

Navedeni podaci mogu biti i na drugim jezicima, ali moraju biti istovjetni s podacima na hrvatskom jeziku.

Ministarstvo zdravstva može tražiti i navođenje dodatnih podataka za označavanje lijeka.

Prilaganje upute u pakiranje lijeka s podacima za korisnika lijeka obvezatno je za sve lijekove ukoliko svi podaci iz stavka 4. ovog članka nisu prenijeti na vanjsko ili unutarnje pakovanje lijeka.

Uputa mora biti jasna i razumljiva za bolesnika, pisana na hrvatskom jeziku.

Moguće je korištenje i drugih jezika uz hrvatski, ukoliko su na svim jezicima navedeni istovjetni podaci hrvatskima.

Uputa mora biti usklađena s podacima navedenim u Sažetku opisa svojstava lijeka i mora navedenim redoslijedom uključivati sljedeće:

a) podaci za identifikaciju lijeka:

- naziv lijeka (uz navod INN - latinska verzija ili drugog uobičajenog imena ako lijek sadrži samo jednu djelatnu tvar i ako je naziv odabrani tvornički); ako lijek postoji u više farmaceutskih oblika i/ili više doza naziv lijeka mora sadržavati i farmaceutski oblik i/ili dozu,

- sastav: potpuni kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih tvari te popis pomoćnih tvari navedenih u Listi pomoćnih tvari ako se radi o lijeku u obliku injekcije ili lijeku za lokalnu primjenu na oku ili koži, moraju biti navedene sve pomoćne tvari,

- farmaceutski oblik i sadržaj (veličina) pakiranja (iskazan masom, volumenom ili brojem doza),

- farmakoterapijska grupa prema ATC klasifikaciji navedena riječima,

- ime i adresu nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet,

- ime i adresu proizvođača;

- način i mjesto izdavanja,

- na recept (samo u ljekarnama, samo u zdravstvenim ustanovama, na recept specijaliste),

- bez recepta (samo u ljekarnama, izvan ljekarni),

b) terapijske indikacije,

c) informacije s kojima je neophodno upoznati korisnika prije uzimanja lijeka:

* kontraindikacije,

* odgovarajuće mjere opreza pri uporabi,

* interakcije s drugim lijekovima kao i drugi oblici interakcija (alkohol, duhan, hrana) koje mogu utjecati na djelovanje lijeka,

* posebna upozorenja:

- za određene kategorije korisnika (djeca, trudnice, dojilje, starije osobe, osobe sa specifičnim oboljenjima),

- mogući utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima, ako je potrebno,

- pomoćne tvari koje mogu utjecati na neškodljivost i djelotvorno korištenje lijeka;

d) upute koje su potrebne i uobičajene za ispravnu primjenu lijeka:

- doziranje, postupak i ako je potrebno, način davanja lijeka,

- učestalost primjene lijeka, a ako je potrebno i odgovarajuće vrijeme kada se lijek mora ili smije uzeti.

Ovisno o naravi lijeka, ako je potrebno, navodi se:

- trajanje liječenja, ukoliko treba biti ograničeno,

- postupak u slučaju predoziranja (simptomi i načini suzbijanja),

- postupak u slučaju izostavljanja jedne ili više doza lijeka,

- opasnost od prestanka uzimanja lijeka;

e) opis nuspojava koje se mogu javiti uz uobičajenu uporabu lijeka i ako je potrebno postupak koji se provodi u takvom slučaju.

Bolesnika treba izričito uputiti da o svakoj nuspojavi obavijesti svojeg liječnika ili ljekarnika;

f) upućivanje na rok valjanosti naznačen na pakovanju s:

- upozorenjem o nekorištenju lijeka nakon navedenog datuma, te o roku uporabe nakon prvog otvaranja spremnika,

- posebnim uvjetima čuvanja, ako je potrebno,

- posebnim upozorenjima u slučaju uočenih vidljivih promjena na lijeku, ako je potrebno.

g) datum revizije upute

h) broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.

Ministarstvo zdravstva Republike Hrvatske može odlučiti da se određene terapijske indikacije ne trebaju nalaziti u uputi ukoliko se ocijeni da bi navođenje takvih podataka moglo biti nepovoljno za bolesnika.

U svrhu pojašnjenja određenih podataka uputa može sadržavati znakove ili crteže kao i druge podatke sukladne podacima iz Sažetka opisa svojstva lijeka koji su korisni za zdravstvenu izobrazbu, a nisu promidžbene naravi.

Uz prijedlog upute na hrvatskom jeziku za lijekove stranog podrijetla dostavlja se i originalna uputa u zemlji proizvođača (po potrebi i u drugim zemljama).

Izvješće stručnjaka treba kritički procijeniti kakvoću lijeka (Izvješće o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji ili Farmaceutsko izvješće), neškodljivost i djelotvornost, odnosno istraživanja provedena na životinjama (Izvješće o farmakološko-toksikološkoj dokumentaciji ili Farmakološko-toksikološko izvješće) i na ljudima (Izvješće o kliničkoj dokumentaciji ili Kliničko izvješće) i mora dati sve podatke bitne za vrednovanje lijeka.

Prema odabiru proizvođača izvješće može pripremiti i stručnjak koji nije bio uključen u provođenje ispitivanja lijeka.

U izvješću stručnjak mora obraditi sve originalne podatke proizvođača odnosno podatke iz literature i potvrditi izvješće svojim potpisom, mjestom i datumom izradbe.

Uz izvješće je potrebno priložiti kratki životopis stručnjaka (ime, temeljno obrazovanje, dodatna usavršavanja, zanimanje, profesionalni odnos stručnjaka i podnositelja zahtjeva).

Izvješća stručnjaka ne smiju biti starija od 2 godine.

Stručnjaci za pripremu izvješća iz pojedinih područja moraju udovoljavati sljedećim zahtjevima:

- za farmaceutsko izvješće - formalna kvalifikacija iz područja farmacije (ili druge odgovarajuće discipline za biotehnološke proizvode) i praktično iskustvo u razvoju i istraživanju i/ili proizvodnji i/ili kontroli kakvoće lijekova,

- za farmakološko-toksikološko izvješće - formalna kvalifikacija iz toksikologije i/ili farmakologije, ili druge odgovarajuće discipline i dostatno praktično iskustvo,

- za kliničko izvješće - formalna kvalifikacija iz područja medicine s odgovarajućim radnim iskustvom u ispitivanju lijekova.

Izvješće stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji treba obuhvatiti kritički osvrt na svojstva lijeka. Nije dostatno nabrajati činjenice, već stručnjaci trebaju sukladno znanstvenim saznanjima dati svoj stav o lijeku. Dodatak izvješća stručnjaka treba sadržavati sažetak svih važnih podataka, koji ako je moguće trebaju biti tablično ili grafički prikazani. Stručnjak treba obraditi sve originalne podatke u dokumentaciji i potvrditi pisani sažetak.

Uvod izvješća obuhvaća vrst zahtjeva, kemijska i farmakokinetička svojstva, indikacije, mjere opreza, podatke iz prometa lijeka; podaci su izvod iz sažetka opisa proizvoda, pa ga stručnjak ne mora potpisati. Tekst izvješća stručnjak treba potpisati i navesti mjesto i datum izdavanja. U prilogu izvješću trebaju biti podaci o stručnjaku: ime, obrazovni stupanj, dodatno obrazovanje i zanimanje, te profesionalni odnos stručnjaka prema podnositelju zahtjeva.

Kritička procjena metodologije, rezultata i zaključaka iznosi se sljedećim redom: (i) sastav lijeka, razvoj lijeka, stereoizomerija, (ii) proizvodni postupak i provjera njegove valjanosti, (iii) kontrola kakvoće sirovina: aktivnog sastojka, drugih sastojaka, pakovnog materijala, (iv) kontrola međuproizvoda, (v) kontrola gotovoga lijeka, (vi) stabilnost aktivnih sastojaka i gotovoga lijeka, (vii) bioraspoloživost/bioekvivalencija, (viii) ostali podaci, a zatim navesti zaključke izvješća i literaturu.

U sastavu izvješća stručnjaka (ili odvojeno) treba biti i izvješće o znanstvenim podacima o aktivnim supstancijama.

Svrha farmokološko-toksikološkog izvješća je kritički prikazati toksičnost, farmakodinamiku i farmakokinetiku lijeka na osnovu pretkliničkog ispitivanja na životinjama i drugim in vitro priznatim modelima, te potvrditi da dobiveni rezultati opravdavaju primjenu lijeka u čovjeka u predloženoj terapijskoj indikaciji.

Stručnjak treba posebnu pažnju obratiti na usporedbu djelovanja lijeka iz pretkliničkih ispitivanja s očekivanim ili otprije poznatim kliničkim djelovanjem, posljedice uporabe lijeka za vrijeme trudnoće i dojenja, mutagenost, kancerogeni rizik te moguća trajna toksična oštećenja izazvana primjenom lijeka. Farmakološko-toksikološko izvješće sadržava sljedeće:

1. Naslovna stranica s nazivom dokumenta, nazivom lijeka, nazivom proizvođača imenom i potpisom stručnjaka, nadnevkom i mjestom izrade

2. Značajke lijeka

3. Sadržaj izvješća

4. Izvješće stručnjaka

Farmakološko-toksikološko izvješće ima sljedeće obvezne dijelove:

- Uvod

Navode se indikacije za primjenu lijeka, preporučeno doziranje, trajanje liječenja, kemijski zahtjevi kakvoće za lijek koji se stavlja u promet u odnosu na zahtjeve za formulaciju iz pretkliničkih ispitivanja i dr.

- Farmakodinamika

Obrazlažu se rezultati kliničkih ispitivanja koji daju znanstveni smisao razvoju lijeka potvrđujući željeni učinak lijeka (posebna farmakodinamika), dodatne učinke (opća farmakodinamika), te ispitivanja koja pokazuje interakcije lijeka s drugim lijekovima

- Farmakokinetika

Potrebno je vrednovati podatke o apsorpciji, raspodjeli, metabolizmu i izlučivanju lijeka s obzirom na korištene modele, farmakokinetičke modele i farmakokinetičke parametre.

- Toksikologija

Toksikokinetika kod različitih životinjskih vrsta

Opća toksikologija: Toksičnost pojedinačne ili ponovljenih doza za pojedine životinjske vrste i njeno moguće značenje za čovjeka.

Identifikacija organskih sustava koji su izloženi najvećem riziku bilo kod najviših doza lijeka ili kod produljene izloženosti nižim koncentracijama lijeka.

Utjecaj na reprodukciju: obrazlažu se rezultati ispitivanja toksičnog djelovanja lijeka na proces razmnožavanja (promjene fertiliteta obaju spolova životinja, utjecaj na graviditet, potomstvo i dr.)

Mutagenost: osvrt na rezultate ispitivanja mutagenosti, posebice ako nije ispitano kancerogeno djelovanje ako je lijek srodan poznatim genotoksičkim tvarima ili su provedena ispitivanja na životinjama dala proturječne rezultate.

Kancerogenost: Potrebno je raspraviti povećanu učestalost tumora na - životinjama na kojima se lijek ispitivao, s posebnim osvrtom da li je opaženi tip tumora relativno čest na pojedinoj životinjskoj vrsti, da li se moglo odrediti vrijeme pojavljivanja tumora tijekom ispitivanja lijeka na životinjama, te mišljenje da li je lijek uzrokovao neku genetsku promjenu ili je njegova dugotrajna primjena dovela do hormonalne poremetnje hiperplazije tkiva ili neoplazije.

Lokalna podnošljivost: Kod lokalne primjene lijeka, zatim inhalacije ili parenteralne primjene potrebno je procijeniti moguće rizike s obzirom na način primjene lijeka, te s obzirom na moguću neispravnu primjenu lijeka.

- Posebna ispitivanja

Ukoliko su s lijekom provedena neka posebna ispitivanja (ispitivanje imugenosti, pirogenosti, inhibicije enzima i sl.) koja objašnjavaju mehanizam njegovog djelovanja, potrebno ih je komentirati.

- Zaključci

Sažetak i kritička ocjena ranije prikazanih rezultata pretkliničkih ispitivanja kao potpora predviđenoj primjeni lijeka u ljudi, te komentar poštivanja smjernica Dobre laboratorijske prakse u provedenim ispitivanjima

- Popis literature

Bitni dijelovi izvješća vežu se brojem za popis literature.

- Podaci o stručnjaku

- Dodaci

Tablice s rezultatima pretkliničkih ispitivanja - obvezne za novootkrivenu djelatnu tvar.

Svrha kliničkog izvješća je da se sveobuhvatno i kritički prikažu svi klinički podaci o lijeku objektivno ocjenjujući prednosti i nedostatke lijeka u okviru postojećih terapijskih mogućnosti, te procjenjujući omjer koristi i štetnosti lijeka tijekom primjene.

Kliničko izvješće sadržava sljedeće:

1. Naslovna stranica s nazivom dokumenta, nazivom lijeka, nazivom proizvođača, imenom i prezimenom stručnjaka, nadnevkom i mjestom izrade

2. Značajke lijeka

3. Sadržaj izvješća

4. Izvješće stručnjaka nakon čega mogu slijediti tablični prikazi kliničkih ispitivanja i pisani sažeci.

Kliničko izvješće ima sljedeće obvezne dijelove:

- Uvod

Navode se terapijske indikacije i doziranje lijeka, analiziraju postojeći načini liječenja (drugi lijekovi, kombinacije, nemedikamentozna terapija) u istom indikacijskom području uz kritičnu ocjenu značaja lijeka u postojećim mogućnostima.

- Klinička farmakologija

Raspravlja farmakodinamiku i farmakokinetiku.

Opis metoda ispitivanja farmakokinetike na čovjeku uključuje značajke ispitanika na kojima su istraživanja provedena, način djelovanja, kliničke i laboratorijske rezultate za svaku ispitanu dozu lijeka, podatke o koncentracijama lijeka u tjelesnim tekućinama, odnos doze i učinka, učinke na pojedine organske sustave i fiziološke funkcije uključujući neželjene učinke.

Farmakokinetičke značajke djelatne tvari i djelatnih metabolita trebaju biti opisane i raspravljene za različite populacije (zdravi dobrovoljci, bolesnici, posebne rizične grupe: djeca, starije osobe, bolesnici sa smanjenom funkcijom jetre ili bubrega). Ukoliko sve navedene grupe ispitanika nisu bile uključene u ispitivanje, potrebno je obrazložiti njihovo neuključivanje.

Farmakokinetičke značajke uobičajeno obuhvaćaju: apsorpciju (brzina i iznos, mogući utjecaj hrane), raspodjelu (vezanje za bjelančevine plazme, volumen raspodjele), metabolizam (stvaranje djelatnih i nedjelatnih metabolita, genetski polimorfizam i sl.) i izlučivanje (brzina i put izlučivanja djelatne tvari i metabolita).

Posebno su važni klinički podaci o inter/intraindividualnim razlikama, nelinearnost, prodiranje u ciljne organe i tjelesne tekućine u korelaciji s indikacijama, nakupljanje lijeka, klinički značaj djelatnih metabolita. Slijedi komentar utjecaja farmakokinetičkih podataka na doziranje u normalnim uvjetima i u različitih grupa bolesnika. Potrebno je raspraviti uočene razlike između čovjeka i životinja rabljenih u pretkliničkim ispitivanjima. Također treba ocijeniti podatke koji potvrđuju svojstva farmaceutskog oblika in vivo: bioraspoloživost i jednakovrijednost.

Zaključci trebaju biti utemeljeni na podacima obrađenim odgovarajućom statističkom metodom.

Ukoliko se radi o farmaceutskom obliku s lokalnim učinkom, bez sustavnog djelovanja, potrebno je raspraviti podatak o iznosu sustavne apsorpcije i njeno kliničko značenje.

Treba opisati interakcije s drugim lijekovima, hranom, alkoholom, kofeinom, nikotinom i sl.

- Klinička ispitivanja

Potrebno je kritički vrednovati rezultate provedenih kliničkih ispitivanja, te prikazati sve kliničke pokuse pojedinačno s posebnim komentarom najvažnijih ispitivanja. Pojedino kliničko ispitivanje ili sažetak najvažnijih kliničkih ispitivanja mogu biti tablično prikazani (obrazac 1. i 2.) za prikaz jednog kliničkog pokusa i sažetka kliničkih pokusa. Naglasak treba staviti na pokuse najviše kvalitete koji su nedvojbeno pokazali učinke (posebno korisne, ali i štetne) razmatranog lijeka.

Ocjena kliničkog pokusa mora obuhvatiti kakvoću ispitivanja i poštivanje smjernica dobre kliničke prakse, te sve elemente plana ispitivanja; cilj, vrsta, izbor ispitanika, kriteriji za ocjenu djelotvornosti i nuspojava, statistička obrada. Odstupanje od plana pokusa treba posebno komentirati. Klinička značajnost dobivenih rezultata je posebno važna. Pozornost treba posvetiti dokazima o ispravnosti provedbe pokusa u skladu s planom pokusa. Zaključci moraju obuhvatiti prednost preparata u usporedbi s postojećim lijekovima istog terapijskog područja, nedostatke kao i odnos štete i koristi.

- Iskustva nakon stavljanja u promet

Ako je lijek već odobren za primjenu u nekoj zemlji, potrebno je prikazati sve spoznaje koje su stečene u njegovoj primjeni, posebno u pogledu nuspojava koje treba kritički raspraviti.

- Ostali podaci

Navode se podaci koji nisu obrađeni u drugim dijelovima izvješća.

Prvenstveno se odnose na kliničke pokuse koji su još u tijeku (svrha, veličina i dr.), kao i na prekinute pokuse za koje je potrebno navesti razlog prekida.

- Zaključci

Sveobuhvatna ocjena terapijskog značaja lijeka, kao i ocjena odnosa štetnosti i koristi u odnosu na postojeće načine liječenja.

- Popis literature

Bitni dijelovi izvješća vežu se brojem za popis literature

- Podaci o stručnjaku

- Dodaci

Tablice s rezultatima kliničkih pokusa - obvezno za novo otkrivenu djelatnu tvar (obrazac 1. i 2.)

Pisani sažeci.

Dio II: KEMIJSKA, FARMACEUTSKA I BIOLOŠKA
DOKUMENTACIJA

Svi analitički postupci opisani u dokumentaciji trebaju odgovarati suvremenom znanstvenom napretku i biti validirani; prilažu se rezultati dobiveni u postupku ispitivanja valjanosti.

Sve postupke treba opisati s dovoljno pojedinosti kako bi se mogli provesti u provjeri kakvoće lijeka. Također treba opisati posebne aparature i pribor i po mogućnosti ih shematski prikazati. Recepturu za izradu laboratorijskih reagenasa treba upotpuniti postupkom izrade. Ako su postupci uključeni u Farmakopeju (pod oznakom Farmakopeja podrazumijeva se: Hrvatska farmakopeja, Ph.Eur, farmakopeja zemlje-članice EU ili USP) umjesto opisa postupka može se navesti točna oznaka farmakopejske monografije.

A. Pojedinosti o kvalitativnom i kvantitativnom sastavu lijeka

1. Pojedinosti o kvalitativnom sastavu

1.1. Kvalitativan sastav svih sastojaka lijeka treba obuhvatiti navođenje ili opis:

- djelatne tvari odnosno djelatnih sastojaka

- pomoćnih tvari (ekscipijensa), bez obzira na njihovu narav i količine, uključujući boje, konzervanse, punila, stabilizatore, omekšivače, emulgatore, korigense mirisa i okusa,

- sastojke ovojnice lijeka koju pacijent uzima s lijekom - kapsule, želatinske kapsule, rektalne kapsule i dr.

Ove podatke treba dopuniti svim podacima o spremniku, uključujući i način zatvaranja spremnika zajedno s podacima o priboru (medicinskom proizvodu) pomoću kojeg će se lijek primijeniti, a koji je sastavni dio lijeka opremljenog za tržište. (Ukoliko se u sastavu pakovanja uz lijek nalazi i medicinski proizvod koji omogućuje primjenu lijeka i čini s njim jedinstveni proizvod, gotovi lijek, tada taj medicinski proizvod mora odgovarati zahtjevima za davanje odobrenja za stavljanje u promet takvog medicinskog proizvoda.)

1.2. U radiofarmaceutskom kitu koji se radioobilježava (nakon što je proizveden), djelatnom tvari smatra se onaj dio formulacije koji nosi ili veže radionuklid. Treba navesti podatke o izvoru radionuklida, te sve spojeve bitne za radioobilježavanje.

U generatoru se "majka i kći" radionuklida smatraju djelatnom tvari.

1.3. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme valja dostaviti: svojstva djelatnih sastojaka i odnos prema drugim sličnim sastojcima, definiranje i opis imunogenih sastavnica, uključujući podrijetlo i izradu ovih sastavnica, definiranje bioloških/biokemijskih jedinica djelovanja, podrijetlo, vrst, klasu.

2. Uobičajena terminologija

U opisu sastojaka (tvari i spremnika) koristi se propisana terminologija i to:

- za supstancije koje se nalaze u Farmakopeji, navodi se naslov monografije s pozivom na tu farmakopeju (na hrvatskom, latinskom ili engleskom jeziku)

- za supstancije koje nisu obuhvaćene nekom od gore navedenih farmakopeja koristi se internacionalno nezaštićeno ime (INN), preporučeno od Svjetske zdravstvene organizacije, koje može biti vezano s drugim nezaštićenim imenom ili, u nedostatku takvih, egzaktnom znanstvenom oznakom; ostale supstancije, za koje ne postoji nezaštićeno ime, niti egzaktna znanstvena oznaka, treba opisati potrebnim pojedinostima

- boja se označava oznakom "E" kada odgovara europskoj direktivi za boje odobrene za primjenu u lijekovima.

3. Pojedinosti o kvantitativnom sastavu

3.1. Djelatna tvar izražava se kvantitativno, ovisno o farmaceutskom obliku lijeka, navođenjem mase ili broja jedinica biološke aktivnosti u jedinici doze, mase ili volumena. Jedinice biološke aktivnosti rabe se za supstancije koje se ne mogu kemijski definirati. Ukoliko postoje rabe se internacionalne jedinice (IU) biološke aktivnosti, koje je definirala Svjetska zdravstvena organizacija. Ukoliko ne postoje takve jedinice, jedinice biološke aktivnosti treba iskazati nedvosmislenom informacijom o aktivnosti supstancije. Gdje god je moguće treba navesti biološku aktivnost po jedinici mase.

Gornje podatke treba dopuniti:

- za lijekove u obliku injekcija masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari u pojedinačnom pakiranju uzimajući u obzir iskoristivi volumen lijeka nakon otapanja (rekonstitucije), kada je potrebno

- za lijekove koji se primjenjuju u obliku kapi masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari sadržanom u broju kapi koji odgovara 1 ml ili 1 g preparata

- za sirupe, emulzije, granulirane pripravke i druge farmaceutske oblike koji se uzimaju u odmjerenim količinama masom ili jedinicom biološke aktivnosti svake djelatne tvari u toj odmjerenoj količini.

3.2. Djelatne tvari koje dolaze u obliku spojeva ili derivata kvantitativno se opisuju ukupnom masom i ako je potrebno masom aktivnog entiteta ili entiteta molekule.

3.3. Kod lijekova koji sadrže djelatnu tvar za koju se po prvi puta podnosi zahtjev za odobrenje za promet kvantitativni se navod o djelatnoj tvari u obliku soli ili hidrata izražava kao masa aktivnog entiteta ili entiteta molekule. Svi naknadno odobreni lijekovi trebaju imati na isti način naveden sastav za istu djelatnu tvar.

3.4. Za alergene kvantitativni podaci trebaju biti izraženi jedinicama biološke aktivnosti osim za potpuno definirane lijekove za koje se koncentracija može izraziti masom u jedinici volumena.

3.5. Zahtjev da se sadržaj djelatne tvari izrazi kao masa aktivnih entiteta (kao u točki 3.3.) ne može se primijeniti na radiofarmaceutske lijekove. Za radionuklide radioaktivnost treba izraziti u bekerelima na određeni dan i, ukoliko je potrebno, vrijeme prema vremenskoj zoni. Treba navesti i vrst zračenja.

4. Faza farmaceutskog razvoja lijeka

4.1. Treba dati objašnjenje izbora sastava, sastojaka i spremnika, te ulogu pomoćnih tvari u gotovom lijeku. Objašnjenje treba poduprijeti znanstvenim podacima iz farmaceutskog razvoja lijeka. Treba navesti, uz obrazloženje, eventualno predoziranje.

4.2. Kod radiofarmaceutskih lijekova treba uzeti u obzir kemijsku/radiokemijsku čistoću i njen odnos prema bioraspoloživosti.

B. Opis proizvodnog postupka

1. Opisom metode pripremanja lijeka treba dati pregled i prirodu korištenih operacija, a mora sadržavati najmanje sljedeće:

- navod o svim stupnjevima proizvodnje (proizvodni lanac) kako bi se moglo procijeniti da li postupak proizvodnje farmaceutskog oblika može izazvati neželjene promjene sastojaka lijeka

- pojedinosti o mjerama opreza poduzetim radi osiguranja homogenosti lijeka, u slučaju kada se radi o kontinuiranoj proizvodnji

- važeću recepturu (proizvodnu formulu) s kvantitativnim podacima za sve korištene tvari; količine pomoćnih tvari mogu se izraziti u približnim vrijednostima, ovisno o farmaceutskom obliku; valja navesti i sve supstancije koje se gube tijekom proizvodnje; svako predoziranje treba navesti i opravdati

- sve stupnjeve proizvodnje u kojima se uzrokuje proizvod za procesnu kontrolu ukoliko drugi podaci koji potkrepljuju zahtjev pokazuju da je takvo ispitivanje neophodno za provjeru kakvoće gotovoga lijeka

- eksperimentalnu studiju valjanosti postupka proizvodnje kada se radi o nestandardnoj metodi proizvodnje ili o metodi koja je od ključne važnosti za lijek, osobito za imunološke preparate

- podatke o postupku sterilizacije i/ili korištenim aseptičkim postupcima ako se radi o sterilnim proizvodima

2. Za radiofarmaceutske kitove opis proizvodnog postupka uključuje i pojedinosti o proizvodnji kita, kao i pojedinosti o preporučenoj završnoj doradi kojom nastaje radioaktivni lijek.

Za radiaktionuklide treba obrazložiti nuklearnu reakciju.

3. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme valja dostaviti:

C. Provjera kakvoće sirovina

1. Sirovinama se smatraju svi sastojci lijeka, a u posebnim slučajevima i spremnika.

Ukoliko je proizvođač djelatne tvari različit od proizvođača gotovog lijeka podnositelj zahtjeva mora dostaviti ili osigurati da proizvođač djelatnog sastojka dostavi izravno nadležnom organu (zavodu i Ministarstvu zdravstva) podroban opis proizvodnog postupka, podatke o razvojnoj kemiji (kemijska struktura, mogući izomeri, fizičko kemijske osobine uključujući topljivost, pH vrijednosti i dr.), podatke o ispitivanju kakvoće djelatne tvari tijekom proizvodnje, podatke o ispitivanju onečišćenja djelatne tvari uključujući analitička ispitivanja i granice određivanja, rezultate ispitivanja stabilnosti djelatne tvari s opisom postupka ispitivanja i broja ispitane serije, kao i ocjenu valjanosti navedenih postupaka. Podaci trebaju sadržavati i rezultate ispitivanja kakvoće svih korištenih sastojaka uključujući i analize serija djelatnih sastojaka.

1.1. Sirovine navedene u farmakopejama

Sve supstancije korištene u proizvodnji gotovog lijeka moraju odgovarati monografijama Hrvatske farmakopeje odnosno Europske farmakopeje. Za supstancije koje nisu obuhvaćene Hrvatskom niti Europskom farmakopejom može se primijeniti nacionalna farmakopeja zemlje-članice Europske unije ili USP.

Kada sirovina nije navedena niti u jednoj naprijed navedenoj farmakopeji mogu se prihvatiti zahtjevi monografije farmakopeje neke treće zemlje. U tom je slučaju potrebno uz kopiju monografije priložiti i prijevod monografije na hrvatski ili engleski jezik i priložiti rezultate ispitivanja valjanosti navedenih postupaka propisanih farmakopejom.

Ukoliko je sirovina navedena u Farmakopeji pripremljena postupkom kojim zaostaju onečišćenja, (uključujući i razgradne produkte) koja se navedenom monografijom ne kontroliraju, ta se onečišćenja moraju deklarirati, njihove dozvoljene granice propisati, te dostaviti rezultate njihovih određivanja.

Ako je proizvođač lijeka različit od proizvođača gotovog lijeka, a kakvoća djelatne tvari deklarirana je prema Europskoj farmakopeji, prihvatljivost navedenog potrebno je dokazati prilaganjem ovjernice Europske farmakopeje o prikladnosti monografije Ph.Eur. za provjeru kakvoće djelatne tvari.

Boje moraju odgovarati zahtjevima europske direktive za boje odobrene za primjenu u lijekovima.

Kada su zahtjevi postavljeni od proizvođača nedovoljni da osiguraju kvalitetu supstancije, nadležni organ može zatražiti postavljanje prikladnijih zahtjeva.

1.2. Sirovine koje nisu navedene u farmakopejskim monografijama

Sirovine koje nisu opisane niti u jednoj farmakopeji treba opisati u obliku monografije u sljedećim cjelinama:

a) ime supstancije, koje uključuje sva trgovačka imena i/ili znanstvene sinonime

b) definicija supstancije s molekulskom strukturom, opisom tijeka proizvodnje ili sinteze, sastavom i djelovanjem, odnosno opis biljke i područje prikupljanja biljne droge za supstancije biljnog podrijetla

c) metode identifikacije

d) ispitivanje čistoće koje treba obuhvatiti ukupna onečišćenja (uključujući i razgradne produkte), posebice ona koja bi mogla imati štetno djelovanje, te ona koja mogu djelovati na stabilnost supstancije ili na analitičke rezultate.

e) određivanje: kod supstancija biljnog ili ljudskog/životinjskog podrijetla valja razlikovati slučajeve kada je zbog većeg broja farmakoloških efekata potrebna kemijska, fizička ili biološka kontrola glavnih sastojaka od slučajeva kada supstancija sadržava jednu ili više grupa glavnih sastojaka istog farmakološkog djelovanja, te je prihvatljiva zajednička metoda određivanja

f) kod supstancija životinjskog ili ljudskog podrijetla treba opisati mjere kojima se osigurava odsutnost mogućih patogenih agenasa

g) kod supstancija biljnog podrijetla treba dostaviti rezultate ispitivanja čistoće i određivanja mogućih onečišćenja - mikroorganizmi, njihove tvari, pesticidi, toksični metali, radioaktivne tvari, fuminganti i dr.

h) za radionuklide treba navesti prirodu radionuklida, identitet izotopa, moguća onečišćenja, nosač, uporabu i specifičnu aktivnost

i) treba navesti posebne mjere opreza neophodne za čuvanje sirovine i, ako je potrebno, najdulji period čuvanja supstancije nakon kojeg se supstancija mora ponovno ispitati

1.3. Fizikalno-kemijske osobine koje utječu na bioraspoloživost treba navesti: kristalni oblik i koeficijent topljivosti, veličinu čestica, osim ukoliko se supstancija rabi samo za pripremu otopina, te stanje solvatacije i koeficijent razdjeljenja ulje/voda, pK odnosno pH.

2. Za biološke lijekove, kao što su cjepiva, serumi, toksini, alergeni i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi ili plazme, sirovinom se smatra svaka supstancija koja se rabi u proizvodnji lijeka, te ako je potrebno spremnika, kao i izvorni materijal poput mikroorganizama, tkiva (biljnog i životinjskog podrijetla), stanica ili tjelesne tekućine (uključujući krv) ljudskog ili životinjskog podrijetla, te stanica za biotehnološke procese.

Opis sirovine treba uključiti proizvodnu strategiju, postupke pročišćavanja/inaktivacije s rezultatima ispitivanja valjanosti, kao i sve postupke procesne kontrole koji se provode kako bi se osigurala kakvoća, neškodljivost i homogenost serijske proizvodnje gotovog lijeka.

2.1. Kada se koriste stanične banke treba pokazati da stanične karakteristike ostaju nepromijenjene u proizvodnji.

2.2. Materijali za presađivanje, stanične banke, "pulovi" seruma ili plazme i drugi materijali biološkog podrijetla, te kada je god moguće izvorni materijali iz kojih se oni dobivaju, moraju biti ispitani na prisutnost slučajnih agenasa.

2.3. Proizvodnja cjepiva

2.4. Kod alergena trebaju biti opisani zahtjevi kakvoće i metode provjere izvornog materijala uključujući sakupljanje materijala, prethodnu obradu i čuvanje.

2.5. Za lijekove dobivene iz ljudske krvi ili plazme treba opisati i dokumentirati porijeklo i kriterije te postupke sakupljanja, transporta i čuvanja izvornog materijala. Treba koristiti određene "pulove" izvornog materijala.

3. Kod radiofarmaceutika sirovine uključuju ciljne tvari za zračenje.

4. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme valja za djelatni sastojak dostaviti: zahtjeve kakvoće i rutinska ispitivanja, nomenklaturu (Ph.Eur., WHO, INN), genetski razvoj, sastav stanične banke, proizvodni tijek, karakteristike, analitički razvoj, valjanost proizvodnog tijeka, onečišćenja.

Za kontaktnu ambalažu potrebno je navesti vrst materijala, spremnik i zatvarač, sklopove. Potrebno je navesti specifikaciju kakvoće prema farmakopejskim standardima, a ukoliko ih nema treba navesti zahtjeve i metode ispitivanja proizvođača.

D. Provjera kakvoće međuproizvoda

1. Prilaže se kako bi se osigurala ujednačenost tehničkih karakteristika i proizvodnog postupka. Osobito je važna kada kontrola gotovoga lijeka ovisi o kontroli proizvodnog postupka.

2. Za biološke lijekove kao što su cjepiva, serumi, toksini, alergeni i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi ili plazme postupci i zahtjevi kakvoće koje preporuča Svjetska zdravstvena organizacija trebaju poslužiti kao smjernice u kontroli svih faza proizvodnje (ukoliko nisu obuhvaćeni u Ph.Eur.). Za inaktivirana ili detoksicirana cjepiva treba potvrditi djelotvornost inaktivacije ili detoksikacije tijekom svake faze proizvodnje.

3. Za modificirane ili adsorbirane alergene proizvod treba kvalitativno i kvantitativno karakterizirati u što kasnijem dijelu proizvodnog procesa.

4. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme potrebno je dati detaljan opis imunogene sastavnice ili djelatne tvari glede prepoznatljivosti, vrijednosti i neškodljivosti. Specifikacije kakvoće moraju, ukoliko je to primjenjivo, biti u skladu s europskom farmakopejom ili odgovarajućim nacionalnim standardima.

E. Provjera kakvoće gotovog lijeka

1. Navodi se propis za redovitu provjeru kakvoće gotovog lijeka uključujući kvalitativno ispitivanje i kvantitativno određivanje djelatnih i pomoćnih tvari s navođenjem propisane granice vrijednosti kao i ocjenom prikladnosti postupka, te analizom serije.

Odredbe farmakopejskih monografija za ljekovite oblike, imunoserume, cjepiva i radiofarmaceutske proizvode treba uvijek primijeniti na lijekove iz skupine vakcina, seruma, toksina, alergena i lijekova dobivenih iz ljudske krvi ili plazme, a u nedostatku takvih monografija postupa se sukladno preporukama Svjetske zdravstvene organizacije.

1.1. Ispitivanja gotovog lijeka trebaju uključiti ispitivanja općih karakteristika poput prosječne mase i dozvoljenih odstupanja mase, mehanička, fizikalna i mikrobiološka ispitivanja, organoleptičke karakteristike, fizikalne karakteristike poput gustoće, pH, indeksa refrakcije i drugo. Za svaku karakteristiku treba navesti zahtjev kakvoće i granice odstupanja.

1.2. Identifikacija i određivanje djelatnost sastojka

Sadržaj djelatnog sastojka u gotovom lijeku mora biti unutar propisanih granica. Na temelju rezultata ispitivanja stabilnosti proizvođač treba predložiti i opravdati najveće dozvoljene granice djelatnog sastojka lijeka u gotovom lijeku unutar roka valjanosti.

Ukoliko se fizičko-kemijskim metodama ne može identificirati i odrediti sadržaj djelatnog sastojka obvezna su biološka određivanja in vivo i in vitro. To ispitivanje treba obuhvatiti poredbeni materijal i statističku obradu za računanje granica pouzdanosti.

1.3. Identifikacija i određivanje pomoćnih sastojaka

Za pomoćne sastojke (konzervansi, boje) treba propisati postupke identifikacije. Postavljanje donje i gornje dozvoljene granice obvezno je za sadržaj konzervansa. Postavljanje gornje i donje granice potrebno je za sve sastojke koji bi mogli utjecati na fiziološke funkcije, a donje i gornje granice za ekscipijense koji bi mogli utjecati na bioraspoloživost.

1.4. Ispitivanje podnošljivosti (neškodljivosti)

Potrebno je priložiti specifikaciju kakvoće koja uključuje zahtjeve i metode redovitih ispitivanja sterilnosti, bakterijskih endotoksina, pirogenosti i lokalne podnošljivosti na životinjama.

Za kontrolu bioloških lijekova kao što su cjepiva, serumi, toksini, alergeni i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi ili plazme, koji nisu navedeni u farmakopeji, kao smjernice služe postupci i zahtjevi kakvoće koje preporuča Svjetska zdravstvena organizacija.

Za radiofarmaceutske lijekove treba opisati čistoću radionuklida, radiokemijsku čistoću i specifičnu aktivnost. Za sadržaj aktivnosti odstupanje ne smije prelaziti 10%. Za generatore se navode pojedinosti ispitivanja za "majku i kći" radionuklida. Za generator-eluate treba navesti ispitivanje za "majku" radionuklida i za druge komponente sistema generatora. Za kitove, u zahtjev kakvoće za gotov proizvod treba uključiti ispitivanje proizvoda nakon radioobilježavanja, te odgovarajuću kontrolu radiokemijske i radionuklidne čistoće.

2. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme potrebno je navesti specifikaciju kakvoće koja uključuje sve zahtjeve i metode ispitivanja koje se redovito primjenjuju na svaku seriju; opća svojstva - potrebno je dati podatke o izgledu i fizikalno-kemijskim svojstvima proizvoda; specifikacija kakvoće; trebaju uključivati metode i zahtjeve za prepoznavanje i određivanje količine djelotvornih i drugih sastojaka, kod kombiniranih cjepiva potrebno je navesti podatke o međusobnom utjecaju djelatnih tvari; ispitivanje serija - potrebno je dati kopiju najnovijeg protokola proizvodnje, protokol o proizvodnji za svaku od 3 serija u nizu, podatke o vremenu i mjestu proizvodnje, te veličinu serije; metode ispitivanja - potrebno je navesti standardni postupak, tj. dati detaljni opis metoda za ispitivanje koje se koriste za vrijeme proizvodnje i kontrole uključujući i ispitivanje stabilnosti/postojanosti, te dati podatke o valjanosti metoda za ispitivanje kad god za to postoji potreba.

F. Ispitivanje stabilnosti

1. Prilažu opis postupka i rezultate ispitivanja stabilnosti djelatne tvari i gotovog lijeka prema kojima je postavljen rok trajanja, uvjeti čuvanja i zahtjevi kakvoće unutar roka trajanja. Ukoliko je lijek podložan razgradnji potrebno je navesti razgradne produkte i navesti postupke njihova ispitivanja. Zaključci ispitivanja trebaju sadržavati rezultate provedenih ispitivanja, broj serije ispitivanog lijeka i ocjenu prikladnosti postupka ispitivanja, uz navođenje zahtjeva kvalitete za lijek. Potrebno je navesti i ispitivanja stabilnosti koja su u tijeku. Također valja navesti dozvoljene granice za razgradne produkte.

Treba priložiti ispitivanja mogućih interakcija između proizvoda i spremnika gdje je god interakcija moguća, posebno za injekcije i aerosole za internu primjenu.

2. Ako se za biološke lijekova kao što su cjepiva, serumi, toksini, alergeni i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi ili plazme ispitivanje stabilnosti ne može provesti na gotovom lijeku, prihvaća se ispitivanje za vrijeme proizvodnje, u što kasnijoj fazi. Stabilnost gotovog lijeka treba procijeniti drugim ispitivanjima.

3. Za radiofarmaceutske lijekove podatke o stabilnosti treba dati za generatore, kitove i radioobilježene lijekove. Stabilnost tijekom primjene radiofarmaceutskog lijeka predviđenog za višekratno korištenje treba dokumentirati.

4. Za imunološke lijekove i lijekove iz ljudske krvi ili plazme valja dostaviti: a) ispitivanje postojanosti aktivnog sastojka: ispitivanje serije (datum proizvodnje, mjesto proizvodnje, veličina serije, uporaba serije, proizvodna skala), metodologija općih ispitivanja, metode analitičkih ispitivanja, validacije svih metoda ispitivanja uključujući granice detekcije s priloženim početnim rezultatima, rezultate ispitivanja i zaključak, b) ispitivanje postojanosti gotovog preparata: zahtjevi kakvoće za propisani rok trajanja uključujući prihvatljive granice za stupanj onečišćenja koji se dozvoljava u roku trajanja, ispitivane serije, sastav preparata i pakovanja koja su uključena u studiju postojanosti (datum proizvodnje, mjesto proizvodnje, veličina serije i proizvodna skala, upotreba serije), metode ispitivanja, ispitivane karakteristike, vrednovanje test postupaka, rezultate ispitivanja (uključujući početne podatke i one dobivene razgradnjom preparata); stvarni rezultati, numerička vrijednost, kromatogram, slika gela peptidnog mapiranja itd... moraju biti dostavljeni, zaključci, nastavak studije postojanosti.

Dio III: FARMAKOLOŠKO-TOKSIKOLOŠKA DOKUMENTACIJA

1. Toksičnost

1.1. Jedne doze (akutno)

1.2. Više doza (subakutno, kronično)

1.3. Na reproduktivne funkcije (embrio, fetus, perinatalno)

1.4. Mutagenost

1.5. Karcinogenost

2. Farmakodinamika

3. Farmakokinetika (za topljene lijekove podaci o sustavnoj apsorpciji)

Za radiofarmake i biološke preparate (vakcine, serume, preparate krvi alergene i dr.) ovi dokumenti moraju biti modificirani na način na koji je to učinjeno treba opravdati.

Provodi se na 3 životinjske vrste kroz vrijeme koje odgovara prirodi i namjeni lijeka.

Dio IV: KLINIČKA DOKUMENTACIJA

1. Klinički pokusi I-III faze

Svi klinički podaci (uključujući i bioekvivalenciju) moraju biti dobiveni sukladno pravilima Dobre kliničke prakse. To je posebno važno u pitanjima etike i metodike.

Rezultati provedenih kliničkih pokusa moraju uključivati podatke o ispitivačkom mjestu, ispitivačima i nadzoru nad provođenjem pokusa. Posebno se pojedinačno analiziraju neusporedni i usporedni (randomizirani, otvoreni, dvostrukoslijepi, prema placebui, prema standardnoj terapiji) pokusi, na osnovu, od etičkog povjerenstva odobrenog, plana ispitivanja.

Izvješće o pokusu mora uključivati mišljenje ispitivača o komparativnom značenju lijeka u pokusu i njegovom potencijalnom mjestu u liječenju, prevenciji u usporedbi s lijekovima koji se nalaze na tržištu.

2. Interakcije (važno posebno ako se radi o lijeku za koji je vjerojatno da će se uzimati s drugim lijekovima)

3. Bioekvivalencija

Jednakovrijednost preparata koji nije prvi na hrvatskom tržištu mora se ispitati na ljudima, posebno u slučajevima kad su njegove koncentracije varijabilne i kad je terapijska doza koncentracija blizu toksične.

4. Rezultati pokusa provedenih nakon registracije moraju prikazati podatke o podnošljivosti i učinku dugotrajne primjene.

Kod posebnih terapijskih tvari vakcina, seruma, preparata (ljudske) krvi, radiofarmaka, mogu postojati iznimke od gornjih zahtjeva ali iste treba detaljno obrazložiti.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u "Narodnim novinama".

Klasa: 011-01/98-01/56
Urbroj: 534-02-30-98-0001
Zagreb, 25. rujna 1998.

 ______________________________________________________________ DODATAK I
                               

                            DIO I A
                         
                     ADMINISTRATIVNI PODACI

NAZIV TVRTKE: __________________        Klasa:  __________________
                                        Broj:   __________________
NAZIV DJELATNE TVARI:__________________

OBRAZAC PRIJAVE ZA DOBIVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA 
           U PROMET U REPUBLICI HRVATSKOJ

________________________________________________________________________
1.      Prijedlog naziva lijeka
1.a     nazivi lijeka u drugim zemljama (ako postoje)
________________________________________________________________________
1.1.    naziv djelatnih tvari (INN, Ph, EUR., nacionalna farmakopeja, 
        kemijski naziv i uobičajeni naziv)
________________________________________________________________________
1.2.    farmakoterapijska klasifikacija
        (ATC klasifikacija)
________________________________________________________________________
2.      Farmaceutski oblik i doza
________________________________________________________________________
2.1.    način uporabe, odnosno davanja farmaceutskog oblika
________________________________________________________________________
2.2.    unutarnje pakovanje (spremnik)
________________________________________________________________________
2.3.    %
________________________________________________________________________
2.4.    prijava se odnosi na:
        1. lijek koji sadrži novu djelatnu tvar
          (dosad nije bila u uporabi u Republici Hrvatskoj)
        2. lijek koji sadrži novu kombinaciju poznatih djelatnih tvari
        3. lijek koji ima novu indikaciju primjene,
        4. lijek koji ima novi farmaceutski oblik ili dozu,
        5. skraćeni postupak - prema posebnoj uputi
        6. izmjene
        7. obnova registracije
                                                (zaokružiti)
________________________________________________________________________
3.      Podnositelj prijave
        - naziv
        - adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
3.1.    Adresa za kontaktiranje
        - ime i prezime osobe
        - adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
3.2.    %
________________________________________________________________________
3.3.    Proizvođač gotovog lijeka
        - naziv i adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
3.4.    Ostala mjesta proizvodnje
        - naziv i adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
3.5.    Ostali proizvođači (uz navod koji dio proizvodnje obavljaju)
        - naziv i adresa
        - država
________________________________________________________________________
3.6.    Proizvođač odgovoran za kontrolu kvalitete (ako to nije tražitelj 
        odobrenja za stavljanje lijeka u promet treba priložiti ugovor o
         kontroli kvalitete)
________________________________________________________________________
3.7.    Proizvođač djelatne tvari:
        - naziv i adresa
        - država
        - telefon
        - telefax
________________________________________________________________________
4.      Odobrenja za stavljanje lijeka u promet u drugim zemljama
        - zemlja
        - naziv lijeka
        - broj odobrenja
        - datum izdavanja
        - nadležni organ
________________________________________________________________________
4.1.    %
________________________________________________________________________
5.      %
________________________________________________________________________
5.1.    %
________________________________________________________________________
6.      Kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih i pomoćnih tvari
________________________________________________________________________
        Naziv                                           Zahtjevi
Red.    aktivne         Količina        Mjerna          kvalitete
broj    tvari                           jedinica        (Ph i sl.)
________________________________________________________________________

        Naziv
Redni   pomoćnih        Količina        Mjerna          Zahtjevi
broj    tvari                           jedinica        kvalitete
________________________________________________________________________
6.1. Dokumentacija
Prilaže se standardna dokumentacija:
        I A     -       Administrativni podaci (ovaj obrazac)
Sažetak I B     -       Sažetak opisa svojstva proizvoda
dosijea IC      -       Ekspertna izvješća o farmaceutskoj, 
                        farmakološko-toksikološkoj i kliničkoj 
                        dokumentaciji
        II              Kemijska, farmaceutska i biološka 
                        dokumentacija
        III             Farmakološko-tosikološka dokumentacija
        IV              Klinička dokumentacija
        V A     -       Pakiranje, označavanje, uputa
Posebni V B     -       Uzorci (po traženju)
podaci  V C     -       Proizvodna dozvola
        V D     -       Odobrenja registracije (kopije), ako postoje
                                                (zaokružiti)
________________________________________________________________________
7.      Predloženi način izdavanja lijeka:
        - bez recepta   - izdavanje samo u ljekarnama
                        - izdavanje i izvan ljekarni
                        - s mogućnošću promicanja u sredstvima 
                          javnog informiranja
                        - s mogućnošću promicanja samo 
                          zdravstvenim djelatnicima
        - na recept     - samo u ljekarnama
                        - specijaliste
                        - samo u specijaliziranim zdravstvenim 
                          ustanovama
                                        (podcrtati)
________________________________________________________________________
7.1.    Tvornička cijena lijeka u zemlji tražitelja odobrenja za 
        stavljanje lijeka u promet
________________________________________________________________________
7.2.    Tvornička predložena cijena lijeka u Hrvatskoj
________________________________________________________________________
8.      Dokaz o plaćenim troškovima postupka izdavanja odobrenja za 
        stavljanje u promet lijeka i uplaćenog na račun Ministarstva 
        zdravstva te plaćenim upravnim pristojbama.
________________________________________________________________________
9.      Ovim se potvrđuje da su svi postojeći podaci koji su od značenja
         za utvrđivanje neškodljivosti i djelotvornosti priloženi u 
        dijelovima II, III i IV standardne dokumentacije predviđene u 
        toč. 6.1. ovog obrasca.
________________________________________________________________________

Mjesto, _______________         Potpis tražitelja
                                Ime i prezime
Datum   _______________         _______________         



______________________________________________________________ DODATAK II

                                DIO I B
                SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
Sažetak sadrži sljedeće podatke:
1.      NAZIV LIJEKA
2.      KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
3.      FARMACEUTSKI OBLIK
4.      KLINIČKI PODACI
4.1.    Terapijske indikacije
4.2.    Doziranje i način davanja
4.3.    Kontraindikacije
4.4.    Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi
4.5.    Interakcija s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija
4.6.    Trudnoća i dojenje
4.7.    Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima
4.8.    Nuspojave
4.9.    Predoziranje
5.      FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1.    Farmakodinamska svojstva
5.2.    Farmakokinetska svojstva
5.3.    Pretklinički podaci o neškodljivosti
6.      FARMACEUTSKI PODACI
6.1.    Popis pomoćnih tvari
6.2.    Inkompatibilnost 
6.3.    Rok valjanosti 
6.4.    Posebne mjere pri čuvanju lijeka 
6.5.    Narav i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika)
6.6.    Upute za uporabu/rukovanje
6.7.    Naziv i adresa proizvođača


1.      NAZIV LIJEKA
2.      KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV djelatnih tvari (INN nazivi)
3.      FARMACEUTSKI OBLIK (u skladu s usvojenom terminologijom)
4.      KLINIČKI PODACI
4.1.    Terapijske indikacije:
        -       izbjegavati načelni opis. Indikacije trebaju biti što je moguće više povezane s rezultatima kliničkih ispitivanja
        -       navesti: liječenje i/ili prevencija i/ili dijagnosticiranje
4.2.    Doziranje i način davanja (primjerice odrasli, dojenčad, djeca i starije osobe) te navesti doziranje za svaku starosnu kategoriju, ako postoje razlike
        -       doziranje (doza i vremenski razmak) i trajanje uporabe
        -       doziranje prilagođeno bolesnicima sa zatajenjem bubrega ili jetre, bolesnicima na trajnoj hemodijalizi, bolesnicima s drugim bolestima 
        -       maksimalno dopuštena dnevna doza i maksimalna doza za ukupnu terapiju
        -       savjeti za praćenje djelovanja lijeka
4.3.    Kontraindikacije:
        -       ukazati na stanja u kojima bolesnik ne bi trebao uzimati lijek. Slučajevi kada se lijek NE SMIJE koristiti moraju se posebno naglasiti.
4.4.    Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi:
        Upućuju na moguće nuspojave koje se mogu pojaviti u uvjetima uobičajene primjene ili u posebnim slučajevima, kao što su oštećeno srce, jetra, bubrezi, starije osobe, djeca... (uz izuzimanje slučajeva iz točaka 4.5., 4.6., 4.7.).
        Opisuju uvjete uporabe za pacijente rizičnih grupa (pojačani nadzor, smanjenje doza, prekid liječenja).
        Osobito treba naglasiti ozbiljne opasnosti (npr. mogućnost smrti) i tiskati ih istaknutim slovima na početku odlomka.
4.5.    Interakcija s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija:
        Interakcije koje su opažene ili su moguće na temelju iskustva s lijekovima iste farmakoterapijske grupe, a koje su ili mogu biti klinički značajne:
        - s lijekovima koji se koriste za iste indikacije
        - s lijekovima koji se koriste za druge indikacije
        - s hranom i drugo.
        Za svaku interakciju treba dati podatke o:
        a)      mehanizmu djelovanja (ako je poznat)
        b)      posljedicama na koncentraciju lijeka u plazmi i/ili na laboratorijske i kliničke parametre
        c)      preporuke:
                        -       kontraindikacije (u skladu s odlomkom 4.3.)
                        -       ne preporučuje se primjena s drugim 
                tvarima/lijekovima mjere opreza pri uporabi 
                (npr. prilagođavanje doze)
4.6.    Trudnoća i dojenje
        Ukazati na:
        a)      zaključke iz pretkliničkih ispitivanja na životinjama i iskustva iz humane uporabe
        b)      rizik uporabe u raznim razdobljima trudnoće i u fertilnom razdoblju
        Uporaba tijekom dojenja:
        Kada se djelatna tvar ili njezini metaboliti izlučuju mlijekom navesti preporuku o potrebi prekida ili nastavka dojenja, te mogućnost i stupanj neželjenih posljedica za dijete.
4.7.    Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima:
        Temeljem farmakodinamskih svojstava, poznatih nuspojava i/ili - smanjivanjem sposobnosti vožnje:
        1.      lijek nema poznatih štetnih djelovanja
        2.      lijek može imati umjereno štetno djelovanje
        3.      lijek može izazvati ozbiljne neželjene utjecaje.
        U slučajevima 2. i 3. potrebno je navesti posebne mjere opreza/upozorenja pri primjeni lijeka.
4.8.    Nuspojave
        -       kvantificirati (učestalost i ozbiljnost)
        -       ukazati na ozbiljnije nuspojave koje su već opažene ili se mogu očekivati obzirom na:
                        -       podatke iz toksikoloških ispitivanja, 
                posebno nakon višekratne uporabe
                        -       prethodna klinička iskustva s lijekovima 
                iste grupe
4.9.    Predoziranje
        -       iskustva na životinjama,
        -       iskustva iz humane uporabe,
        -       postupak u slučajevima predoziranja
5.      FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA (u dijelu važnom za terapijsku primjenu)
        Navodi trebaju biti kratki i točni.
5.1.    Farmakodinamska svojstva:
        -       farmakoterapijska grupa,
        -       mehanizam djelovanja (ako je poznat),
        -       farmakodinamski učinci, značajni za propisivanje (učinci za koje je dokazana ili barem zabilježena povezanost s terapijskim učinkom ili koji mogu izazvati neželjene učinke).
5.2.    Farmakokinetska svojstva:
        Treba prikazati podatke o:
        a)      općim svojstvima djelatne tvari:
                -       apsorpciji s biološkom valjanošću farmaceutskog oblika i za oralnu primjenu, da li postoji učinak prvog prolaza kroz jetru; nepotpunoj apsorpciji; utjecaju hrane,
                -       distribuciji, navesti vezanje na bjelančevine plazme, volumen distribucije, koncentracije u plazmi i/ili tkivu, istaći ponašanje u raznim odjeljcima tijela,
                -       biotransformaciji, u djelatne i nedjelatne metabolite i za predlijek, u djelatnu tvar,
                -       eliminaciji,
                *       poluvrijeme eliminacije (potpuni klirens)
                *       ekskreciji (s parcijalnim klirensima) nepromijenjene tvari i metabolita (i njihove djelotvornosti)
                *       linearna i nelinearna kinetika
        b)      posebnim svojstvima:
                -       svi poznati odnosi između koncentracija u plazmi/krvi i terapijske djelotovornosti i neželjenih reakcija lijeka
                -       varijacije uslijed različitih faktora (dob, ostale bolesti, bubrežna oštećenja, zatajenje jetre).
5.3.    Pretklinički podaci o neškodljivosti:
        Navesti podatke o svim nalazima iz pretkliničkih ispitivanja u svezi s neškodljivošću lijeka  pri odobrenim indikacijama ako nisu uključene u odgovarajuća poglavlja "Sažetka opisa svojstava lijeka".
        Podaci moraju biti prikazani na način koji omogućuje liječniku  prosudbu  odnosa  očekivane  koristi  i  moguće opasnosti primjene lijeka za pojedinog bolesnika.
6.      FARMACEUTSKI PODACI
6.1.    Popis pomoćnih tvari:
        Navesti sve pomoćne tvari.
6.2.    Inkompatibilnosti:
        Podaci o fizičkim i kemijskim inkompatibilnostima s drugim proizvodima s kojima je moguće lijek miješati ili rabiti. Posebice je to značajno za lijekove koji se razrijeđuju prije parenteralne primjene. Navesti mogućnosti međuodnosa lijeka i unutar
6.3.    Rok valjanosti:
        -       rok valjanosti u originalnom pakovanju,
        -       rok valjanosti nakon otapanja ili razrijeđivanja prema uputama,
        -       rok valjanosti nakon prvog otvaranja spremnika.
6.4.    Posebne mjere pri čuvanju lijeka:
        Naznačiti maksimalnu ili minimalnu temperaturu za čuvanje lijeka u stupnjevima C. Ukoliko je lijek stabilan i iznad 30 stupnjeva C posebne uvjete čuvanja ne treba navoditi.
        Posebna upozorenja koja se odnose na svjetlost i vlagu treba također navesti.
6.5.    Narav i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika):
        Koristi se standardna terminologija kod opisa.
6.6.    Upute za uporabu/rukovanje:
        Upute su potrebne:
        -       ako je lijek potrebno otopiti ili razrijediti prije uporabe.
        Kompatibilnosti mogu biti navedene ukoliko su navedene u popratnoj dokumentaciji:
        -       ako narav lijeka ili pakovanja/zatvarača zahtijeva objašnjenje
        -       ako je za primjenu lijeka potrebno posebno pomagalo
6.7.    Ime i adresa proizvođača, odnosno podnositelja zahtjeva.
6.8.    Način i mjesto izdavanja:
        -       na recept (samo u ljekarnama, samo u zdravstvenim ustanovama, na recept specijaliste)
        -       bez recepta (samo u ljekarnama, izvan ljekarni)
6.9.    Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet



Obrazac 1
     
        PRIKAZ POJEDINOG KLINIČKOG POKUSA

________________________________________________________________________________
Proizvođač      NAZIV LIJEKA (zaštićeni)        INN - NAZIV (djelatne tvari)
________________________________________________________________________________
Naziv kliničkog pokusa
________________________________________________________________________________
Ispitivač
________________________________________________________________________________
Literaturna referenca
________________________________________________________________________________
Vrijeme kada je proveden klinički pokus
________________________________________________________________________________
Trajanje pokusa                    Pokus    I.    II.   III.    IV.     faze
________________________________________________________________________________
Cilj pokusa
________________________________________________________________________________
Vrsta pokusa - usporedni (kontrolirani), jednostruko, dvostruko slijepi, 
individualna terapijska usporedba, grupa terapijska usporedba, nekontrolirani
________________________________________________________________________________
Broj ispitanika Ukupno  Po skupinama
________________________________________________________________________________
Kriteriji za uključenje
________________________________________________________________________________
Doza i način primjene lijeka koji se ispituje
________________________________________________________________________________
Lijek usporedbe - naziv, doza i način primjene
________________________________________________________________________________
Kriteriji učinka liječenja (mjerenja)
________________________________________________________________________________
Statističke metode
________________________________________________________________________________
Sažetak (po potrebi, na poleđini lista)
________________________________________________________________________________

Obrazac 2

                      SAŽETAK PRIKAZA KLINIČKIH POKUSA

Proizvođač                                    VRSTA POKUSA:
NAZIV LIJEKA                                  I. Usporedba s olacebom
(uključuje INN-naziv djelatne tvari)
                                              II. Kontrolirani pokusi s lijekom usporedbe

                                              III. Nekontrolirani pokusi

Opaska: Svaki pokus treba prikazati u 4-5 redaka. 

________________________________ PRILOG 1.

        LISTA POMOĆNIH TVARI
Umjetna sladila
Azo boje
Benzojeva kiselina (i soli)
Benzil alkohol
Forati borne kiseline
Butilirani hidroksiaruzol (BHA)
Butilirani hidroksitoulen (BHT)
Kalcij bezoat E213
Kalcij hidrogen sulfit E227
Kalcij sorbat E203
Kalcij sulfit E226
Celuloza (mikrokristalična i alfa-celuloza)
Bojila (E) 100 - 199
Krezol (E) 100-199
Dekstroza
Dimetil sulfoksid
EDTA (i soli)
Etanol
Etilendiamin
Etil - 4-hidroksibenzoat i natrijeva sol
Fruktoza
Galaktoza
Galaktična kiselina (i alkil esteri)
Gluten
p-Hidroksibenzojeva kiselina (soli i esteri)
Laktoza
Lanolin
Živini konzervansi
Metil - 4-hidroksibenzoat i natrijeva sol
Mononatrij glutamat E621
Fenolni konzervansi
Fenilalanin
Polietoksilirano ricinusovo ulje
Kalij benzoat E212
Kalij metabisulfit
Kalij sorbat E202
Propilen glikol
Propil - 4-hidroksibenzoat
Salicilna kiselina
Natrij benzoat E211
Natrij klorid
Natrij hidrogen sulfit E222
Natrij metabisulfit
Natrij sorbat E201
Natrij sulfit E221
Sorbinska kiselina (kalijeva i natrijeva sol)
Sorbitol
Saharoza i invertni šećer
Sumporni dioksid
Sumporna kiselina (kalijeva i natrijeva sol)
Tiomersal
Urea
Škrob