MINISTARSTVO ZDRAVSTVA

Na temelju članka 10. stavka 5. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima ("Narodne novine" broj 124/97) ministar zdravstva donosi

PRAVILNIK

O DOBROJ KLINIČKOJ PRAKSI

Ovim Pravilnikom utvrđuje se dobra klinička praksa pri kliničkim i terenskim ispitivanjima lijeka i medicinskog proizvoda.

Pojmovi u ovom Pravilniku imaju sljedeće značenje:

Dobra klinička praksa je standard za kliničke pokuse koji uključuje plan, provedbu, završetak, kontrolu, analize, načine izvješća i dokumentaciju istraživanja na čovjeku kojim se osigurava da su pokusi znanstveno i etički utemeljeni te da su kliničke značajke lijeka i medicinskog proizvoda koji se ispituje za dijagnostiku, liječenje ili prevenciju na odgovarajući način dokumentirani.

Dokumentacija ispitanika u pokusu (test liste ispitanika) je dokumentacija pripravljena sukladno planu ispitivanja za bilježenje podataka o jednom ispitaniku tijekom pokusa. Podatke treba skupljati na način koji osigurava njihovo čuvanje, zadržavanje i pronalaženje, te omogućuje jednostavan pristup za verifikaciju i kontrolu.

Ostala dokumentacija o ispitaniku jest: bolnička dokumentacija, nalazi specijalističkih pregleda ili posebni podaci o ispitaniku koji omogućuju utvrđivanje autentičnosti informacija u test listi ispitanika i kad je potrebno dopuštaju njihovu dopunu i ispravke.

Ispitanik je osoba koja sudjeluje u kliničkom pokusu bilo da prima lijek, odnosno medicinski proizvod koji se ispituje ili lijek odnosno medicinski proizvod usporedbe.

Ispitivač je osoba odgovorna za pokus na mjestu gdje se pokus provodi.

Klinički pokus je svako sustavno ispitivanje lijeka i medicinskog proizvoda s ciljem pronalaženja ili potvrde učinaka i identifikacije bilo koje nuspojave lijeka i medicinskog proizvoda koji se ispituje odnosno istraživanja apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja s ciljem utvrđivanja njegove djelotvornosti i neškodljivosti.

Klinički pokusi se dijele u četiri faze:

I faza

Pokusi prve primjene novootkrivene tvari koji se provode radi utvrđivanja preliminarne ocjene neškodljivosti i farmakokinetskog/famakodinamskog profila aktivne tvari u čovjeku.

II faza

Obuhvaća prva terapijska istraživanja, dokazivanje aktivnosti i ocjenu neškodljivosti aktivne tvari kod osoba s bolešću ili stanjem čijem liječenju ili suzbijanju je aktivna tvar namijenjena. Pokusi se provode na ograničenom broju osoba. U ovoj fazi se također nastoji odrediti odgovarajući raspon doza i načina primjene i ako je potrebno, razjasniti odnos doze i učinka.

III faza

Pokusi na većim (i moguće različitim) skupinama osoba s bolešću s ciljem određivanja kratkotrajnog i dugotrajnog odnosa neškodljivosti i djelotvornosti, formulacije aktivne tvari kao i ocjene njezine ukupne ili relativne terapijske vrijednosti. Treba istražiti svaku češću nuspojavu i razjasniti posebne značajke lijeka (npr. klinički relevantne interakcije, čimbenike koji vode do različitog učinka kao dob, druge bolesti itd.). Tip (vrsta) pokusa u pravilu je randomizirani pokus (slučajnog izbora) dvostruko slijepi. Ovisno o cilju pokusa npr. pri istraživanju dugotrajne neškodljivosti prihvatljivi su i drugi tipovi (otvoreni, jednostruko slijepi).

IV faza

Pokusi koji se provode nakon stavljanja lijeka i medicinskog proizvoda u promet u Republici Hrvatskoj u cilju praćenja njihove terapijske vrijednosti. Pokusi IV faze moraju koristiti iste znanstvene i etičke standarde kao i pokusi prije stavljanja lijeka, odnosno medicinskog proizvoda u promet.

Konačno izvješće je detaljni opis pokusa nakon njegovog završetka koji uključuje opis metodike (uključivši statistiku) i ispitanika, prikaz i evaluaciju rezultata, statističke analize te kritičku, etičku, statističku i kliničku ocjenu čitavog pokusa.

Motritelj je osoba koju određuje naručitelj pokusa, a koja je odgovorna naručitelju za praćenje i izvješćivanje o napredovanju pokusa prema planu pokusa sukladno standardnim operativnim postupcima, dobroj kliničkoj praksi i zakonskim propisima.

Nadzor je sustavno ispitivanje koje provodi (u pravilu na slučajno odabranom uzorku podataka) osoba koja izravno ne sudjeluje u pokusu s ciljem utvrđivanja da li se pokus provodi prema planu ispitivanja sukladno Standardnim operativnim postupcima, dobroj kliničkoj praksi i zakonskim propisima te da li su javljeni podaci sukladni s onima dobijenim na samom mjestu ispitivanja.

Nuspojava je svaki nepovoljan i neželjeni znak, simptom ili bolest vremenski povezan s korištenjem lijeka ili medicinskog proizvoda koji se ispituje. Nuspojava je štetan i neželjen odgovor koji se pojavljuje pri dozama normalno rabljenim u čovjeka za profilaksu, dijagnozu ili liječenje bolesti odnosno za modifikaciju fiziološke funkcije.

Ozbiljni štetni događaj ili ozbiljna nuspojava je svaka nepovoljna reakcija koja bez obzira na dozu završava smrću ili je po život opasna ili zahtijeva bolničku zdravstvenu zaštitu ispitanika ili je produljuje, odnosno koja završava trajnim ili značajnim poremećajem ili je kongenitalna anomalija.

Osiguranje kvalitete kliničkih pokusa obuhvaća sustave i postupke kontrole kvalitete kojima se osigurava provođenje pokusa i dobivanje podataka sukladno dobroj kliničkoj praksi uključujući pravila glede etičkog i stručnog provođenja standardnih operativnih postupaka izvješćivanja i kvalifikacija stručnog osoblja.

Plan pokusa sadrži ciljeve pokusa te utvrđuje metodiku, organizaciju, statističke pokazatelje i uvjete pod kojima će se pokus provoditi i nadzirati. Plan pokusa mora biti označen nadnevkom i potpisan od ispitivača, odgovorne osobe u pravnoj osobi koja provodi ispitivanje i naručitelja pokusa. U slučaju promjena ili potrebe razjašnjavanja planu pokusa treba priložiti dodatak.

Sirovi podaci su nalazi ili ovjerovljene kopije originalnih opažanja, klinički nalazi i drugi podaci o aktivnostima u kliničkom pokusu potrebni za rekonstrukciju i evaluaciju pokusa. Ti podaci uključuju laboratorijske zapise, bilješke, račune, podatke dobivene putem automatiziranih instrumenata, točne verificirane kopije u obliku fotokopija, mikrofilma, fotografske negative, negative, mikrofilmove ili magnetske medije.

Naručitelj pokusa je osoba na čiji zahtjev se provodi kliničko i terensko ispitivanje.

Standardni operativni postupci (SOP) su detaljne pisane upute za provođenje svake određene situacije u tijeku kliničkog pokusa. One omogućuju jednako provođenje svih funkcija i aktivnosti u tijeku određenog pokusa.

Upute za ispitivača su skup podataka (brošura) namijenjenih ispitivaču koji sadrže sve relevantne informacije o lijeku ili medicinskom proizvodu koji se ispituje, a koje su poznate prije početka kliničkog pokusa. One uključuju bitne kemijske, farmaceutske, toksikološke, farmakokinetske i farmakodinamske podatke dobivene na životinjama i na čovjeku te rezultate ranijih kliničkih pokusa. Upute moraju sadržavati podatke koji opravdavaju prirodu, opseg i trajanje predloženog pokusa, ocjenu potencijalne štetnosti i potrebu posebnih upozorenja. Upute treba dopunjavati sukladno novim podacima.

Kliničko i terensko ispitivanje lijekova i medicinskih proizvoda provode zdravstvene ustanove koje ispunjavaju ove uvjete:

- zapošljavaju stručnjake za provođenje aktivnosti predviđenih planom ispitivanja te iskustvom na tom području;

- raspolažu opremom koja omogućuje provedbu kliničkog ispitivanja prema planu ispitivanja;

- imaju imenovano povjerenstvo za lijekove i etičko povjerenstvo sukladno Zakonu o lijekovima i medicinskim proizvodima te

- koje su aktivne u prijavljivanju nuspojeva lijekova Hrvatskom centru za nuspojave.

Klinička i terenska ispitivanja obavljaju se o trošku i na zahtjev proizvođača, predstavništva proizvođača ili njegovog ovlaštenog zastupnika, zdravstvene ili odgovarajuće znanstvene ustanove te na zahtjev ministra zdravstva.

Ako strani proizvođač nema predstavništvo ili ovlaštenog zastupnika u Republici Hrvatskoj zahtjev može podnijeti istraživač koji je ovlašten od proizvođača.

Etičko povjerenstvo i povjerenstvo za lijekove zdravstvene ustanove odobravaju provođenje pokusa. Povjerenstvo za lijekove nadzire provođenje pokusa na razini zdravstvene ustanove i o tome obavještava Ministarstvo zdravstva.

Etičko povjerenstvo i povjerenstvo za lijekove zdravstvene ustanove moraju dati svoje pisano odobrenje u roku od najdulje 30 dana.

Dokumentacija koja se podnosi radi davanja suglasnosti ministra zdravstva za provođenje kliničkog i terenskog ispitivanja lijeka i medicinskog proizvoda iz članka 14. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima obuhvaća:

1. zahtjev s obrazloženjem svrhe ispitivanja, navođenje faze ispitivanja, registracijskog statusa lijeka ili medicinskog proizvoda, kao i zdravstvenih ustanova u Republici Hrvatskoj koje će sudjelovati u ispitivanju;

2. dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi;

3. uputu za ispitivača sa svim podacima o kakvoći proizvoda, kao i podacima o provedenim farmakološko-toksikološkim i kliničkim ispitivanjima;

4. plan ispitivanja;

5. test lista ispitanika;

6. obavijest za ispitanika na hrvatskom jeziku i latiničnom pismu;

7. obrazac informiranog pristanka ispitanika na hrvatskom jeziku i latiničnom pismu;

8. odobrenje povjerenstva za lijekove zdravstvene ustanove uz popis članova povjerenstva;

9. odobrenje etičkog povjerenstva zdravstvene ustanove uz popis članova povjerenstva te

10. dokaz o osiguranju ispitanika od mogućih štetnih posljedica sudjelovanja u kliničkom ispitivanju (ako se radi o fazi I., II. i III.).

Podnositelj zahtjeva za kliničko i terensko ispitivanje obvezan je na zahtjev ministra zdravstva podnijeti:

1. popratno pismo s uvoznom deklaracijom (ako se radi o uvoznom lijeku ili medicinskom proizvodu) i uzorkom lijeka ili medicinskog proizvoda;

2. potvrdu o analizi lijeka ili medicinskog proizvoda;

3. tehnički dokument;

4. analizu stabiliteta te

5. specifikaciju lijeka i medicinskog proizvoda.

U pripremi kliničkog pokusa lijeka ili medicinskog proizvoda treba utvrditi posebne ciljeve, probleme i odnos opasnosti i koristi kao i to da li su izabrana rješenja znanstveno jasna i etički opravdana.

Klinički pokusi moraju biti provedeni u skladu s četiri osnovna etička principa - poštivanje prava, poštivanje osobe, dobronamjernost i neškodljivost prema odrednicama tekuće revizije Helsinške deklaracije i međunarodne etičke smjernice biomedicinskih istraživanja na ljudima izdane od Vijeća za međunarodne organizacije medicinskih znanosti (Council for International Organisations of Medical Sciences - CIOMS).

Preduvjet za klinički pokus su pretklinička istraživanja koja daju dovoljno dokaza o prihvatljivoj potencijalnoj štetnosti i mogućoj kliničkoj primjeni lijeka ili medicinskog proizvoda.

Prije pokusa treba utvrditi načine praćenja i nadzora te standardne operativne postupke. Oprema i prostorije u kojima se proizvodi pokus moraju biti sukladni zahtjevima za njegovo sigurno i djelotvorno provođenje.

Klinički pokus treba provesti sukladno planu ispitivanja dogovorenom i potpisanom od ispitivača i naručitelja pokusa. Ispitivač i naručitelj moraju svaku promjenu do koje dolazi tijekom pokusa dogovoriti, potpisati i dodati kao dodatak planu pokusa.

U planu mora biti opisan cilj pokusa i postupci koji će se primijeniti, razlozi zbog kojih se ispitivanje provodi na ljudima, priroda i stupanj bilo kojeg poznatog rizika, skupine iz kojih će se ispitanici odabrati i načini koji osiguravaju odgovarajuću obaviještenost prije nego ispitanik dade suglasnost da sudjeluje u pokusu.

Plan pokusa mora biti prihvaćen od povjerenstva za lijekove i etičkog povjerenstva zdravstvene ustanove u kojoj se provodi ispitivanje.

U dodatku I. ovoga Pravilnika prikazane su točke plana pokusa koje mogu služiti kao model.

U provedbi kliničkog pokusa treba osigurati osobni integritet i dobro ispitanika sukladno Helsinškoj deklaraciji.

Tekuća revizija Helsinške deklaracije u dodatku II. ovoga Pravilnika prihvaćena je osnova etičkih principa u provedbi kliničkog pokusa, koju moraju poštivati svi koji ispituju na ljudima.

Poštivanje etičkih principa u provedbi kliničkih pokusa osigurava etičko povjerenstvo zdravstvene ustanove u kojoj se obavlja ispitivanje.

Rad etičkog povjerenstva treba biti sukladan Helsinškoj deklaraciji.

Dokumenti na osnovu kojih etičko povjerenstvo donosi odluke su: plan pokusa s dodacima, obrazac o pristanku ispitanika, način postizanja potrebnog broja ispitanika, obavijesti o pokusu za ispitanike, upute (brošura) za ispitivače, obavijesti o podnošljivosti tvari koja se ispituje te po potrebi drugi dokumenti koji su u određenom slučaju nužni za pravilnu odluku.

Etičko povjerenstvo donosi odluku o prihvaćanju plana i izvješća o kliničkom ispitivanju.

Etičko povjerenstvo treba obvezno obavijestiti o svim naknadnim dodacima planu pokusa i o svakom ozbiljnom štetnom događaju koji se dogodi za vrijeme pokusa te koji može utjecati na sigurnost ispitanika ili provođenje pokusa.

Po primitku prijave za klinički pokus, etičko povjerenstvo treba utvrditi:

- prihvatljivost ispitivača za predloženi pokus

- prikladnost plana pokusa glede ciljeva ispitivanja i opravdanja predvidivih opasnosti i rizika u odnosu prema pretpostavljenoj koristi za ispitanike i druge osobe kao i djelotvornost plana uz najmanje moguće izlaganje ispitanika

- način uključivanja bolesnika u pokus

- razumljivost i potpunost informacije koja se daje ispitanicima;

- osiguranje naknade u slučaju smrti odnosno liječenje ispitanika koje je u svezi s kliničkim pokusom te osiguranje za slučaj odgovornosti ispitivača ili naručitelja,

- prihvatljivost većih dodataka planu pokusa.

Etičko povjerenstvo daje, odnosno uskraćuje dati pisano odobrenje planu kliničkoga ispitivanja u roku od 30 dana od dana primitka prijave s potpunom dokumentacijom.

U svakom kliničkom pokusu treba primijeniti principe pristanka ispitanika sukladno tekućoj reviziji Helsinške deklaracije.

Informaciju o kliničkom pokusu treba dati u usmenom i pisanom obliku gdje god je to moguće. Nikoga se ne smije prisiljavati da sudjeluje u pokusu. Ispitanicima, njihovim srodnicima, skrbnicima odnosno zakonskim zastupnicima, treba omogućiti stjecanje saznanja o detaljima pokusa. Informacija treba sadržavati jasnu poruku da se radi o istraživanju, da je sudjelovanje dobrovoljno i da je odbijanje sudjelovanja, odnosno odustanak od sudjelovanja u pokusu slobodno. Ispitanici moraju imati dovoljno vremena da odluče da li žele ili ne žele sudjelovati u pokusu.

Ispitanici moraju biti svjesni i pristati na provjeru rezultata ispitivanja te moraju biti upoznati da je sudjelovanje u pokusu zaštićeno kao tajna i nedostupno javnosti. Ispitanik mora biti obavješten o osiguranju i postupcima naknade odnosno liječenja ako dođe do oštećenja ili invalidnosti u svezi sa sudjelovanjem u pokusu. Ispitanik mora znati okolnosti pod kojima ispitivač ili naručitelj mogu prekinuti njegovo sudjelovanje u pokusu.

Ispitanik mora biti potpuno obaviješten o ispitivanju uključivši cilj, očekivanu korist za ispitanika, odnosno druge osobe, kontrolno liječenje/placebo, opasnosti i neugode (npr. invazivne postupke) i gdje je to potrebno, tumačenje alternativnog prihvaćenog standardnog medicinskog liječenja.

Ako je osoba u nemogućnosti dati osobni pristanak (npr. ako je bez svijesti ili zbog ozbiljne psihičke bolesti ili invalidnosti) uključivanje ovih bolesnika u pokus moguće je ako se etičko povjerenstvo s time suglasi i ako istraživač smatra da sudjelovanje može koristiti dobrobiti i interesima osobe, te ako je na isto zakonski zastupnik ispitanika dao pisanu suglasnost.

Zdravstvena zaštita

Ispitivač mora osigurati odgovarajuću zdravstvenu zaštitu ispitanika koji sudjeluju u pokusu za vrijeme trajanja pokusa. Zdravstvena zaštita mora se osigurati i nakon pokusa u razdoblju koje ovisi o prirodi bolesti, prirodi pokusa i učinjenih zahvata.

Ispitivač je odgovoran za strogo provođenje plana pokusa. Ispitivač ne smije unositi nikakve promjene u odobreno ispitivanje osim ako je to potrebno za otklanjanje očitog neposrednog rizika ili opasnosti za ispitanike. Svaka izmjena mora biti prikazana u obliku dodatka planu pokusa koji se prilaže planu pokusa i potpisuje od ispitivača i naručitelja. Veći dodaci s opravdanjem moraju biti prihvaćeni od etičkog povjerenstva, povjerenstva za lijekove zdravstvene ustanove te ministra zdravstva.

Ispitivač mora davati odgovarajuće informacije ispitanicima u pokusu te poštovati tekuću reviziju Helsinške deklaracije i Međunarodne etičke smjernice za biomedicinska istraživanja na ljudima. Priroda informacije koju treba dati ispitanicima ovisi o složenosti pokusa te prirodi proizvoda koji se ispituje.

Informaciju treba dati usmeno i u pisanom obliku jezikom koji je razumljiv ispitaniku.

Ispitivač mora ispitanike obvijestiti o njihovom sudjelovanju u pokusu, označiti osobe od kojih mogu zatražiti pomoć u hitnim situacijama te upozoriti na potrebu držanja navedenih obavijesti pri sebi.

Ispitivač mora poznavati svojstva, učinke (uključujući podatke prije pokusa) o proizvodu koji se ispituje, kao što je opisano u brošuri istraživača ili literaturi.

Ispitivač mora poznavati sve relevantne nove podatke o proizvodu koji se pojavljuje za vrijeme provođenja pokusa.

Klinički pokus treba provoditi pod uvjetima koji jamče sigurnost za ispitanike. Izbor mjesta ovisi o stupnju razvoja prozvoda i s njim povezanim mogućim rizicima. Mjesto pokusa mora imati odgovarajuću opremu, uključujući laboratorije i pribor.

Ispitivač i naručitelj trebaju o pokusu i njegovim rezultatima obavješćivati etičko povjerenstvo i povjerenstvo za lijekove zdravstvene ustanove u kojoj se obavlja ispitivanje te Ministarstvo zdravstva.

U slučaju ozbiljnog štetnog događaja (reakcije) ispitivač mora bez odgađanja obavijestiti naručitelja, etičko povjerenstvo i povjerenstvo za lijekove zdravstvene ustanove u kojoj se obavlja ispitivanje, Hrvatski centar za nuspojave i Ministarstvo zdravstva.

Ispitivač mora biti na raspolaganju pri periodičnim posjetama motritelja te pri nadzoru nadležnog inspektora kao i osoba koju je naručitelj odredio za osiguranje kvalitete.

Ako je pokus završen prije nego što je određeno planom pokusa ispitivač mora dostaviti obrazloženje ranijeg završetka pokusa Ministarstvu zdravstva, etičkom povjerenstvu i povjerenstvu za lijekove zdravstvene ustanove.

Nakon završetka pokusa treba pripremiti završno izvješće. Izvješće s nadnevkom mora potpisati ispitivač i dostaviti ga Ministarstvu zdravstva, etičkom povjerenstvu i povjerenstvu za lijekove zdravstvene ustanove.

Naručitelj kliničkog i terenskog ispitivanja lijeka ili medicinskog proizvoda može biti proizvođač, predstavništvo proizvođača ili njegov ovlašteni zastupnik, zdravstvena ili odgovarajuća znanstvena ustanova, a isto se može obaviti i na zahtjev ministra zdravstva.

Naručitelj je odgovoran za pouzdanost podataka i informacija koji se stavljaju na uvid ispitivaču prije početka kliničkog pokusa ili onih koji postanu raspoloživi tijekom pokusa.

Naručitelj i ispitivač trebaju surađivati s etičkim povjerenstvom glede obavješćivanja ili provođenja promjena plana pokusa, javljanja štetnih događaja i podnošenja izvješća o pokusu.

Naručitelj mora organizirati sustav osiguranja kvalitete (uključivši nezavisni nadzor) za provođenje pokusa.

Naručitelj mora pripremiti pisane detaljne standardne operativne postupke (SOP) sukladno dobroj kliničkoj praksi.

Naručitelj i ispitivač moraju dogovoriti i potpisati plan ispitivanja lijeka ili medicinskog proizvoda te utvrditi način bilježenja podataka (npr. test liste ispitanika).

Naručitelj je obvezan izvršiti i izbor ispitivača uzimajući u obzir mjesto ispitivanja, opremu i vjerodostojnost kvalifikacija istraživača te trajanja pokusa;

- obavijestiti ispitivača o kemijskim, farmaceutskim, toksikološkim, farmakološkim i kliničkim podacima (uključivši prethodne i istovremene pokuse) sukladno prirodi, opsegu i trajanju pokusa kao preduvjet za planiranje pokusa te dati ispitivaču sve nove podatke koji se pojave tijekom pokusa. Svi relevantni podaci moraju biti uključeni u upite ispitivača koja mora biti dopunjena od naručitelja kad god se pojave nove značajne informacije;

- podnijeti zahtjev sa svim potrebnim dokumentima etičkom povjerenstvu i povjerenstvu za lijekove zdravstvene ustanove u kojoj se obavlja ispitivanje;

- osigurati i dostaviti odgovarajuće označene i odgovarajuće šifrirane lijekove ili medicinske proizvode za ispitivanje pripremljene sukladno principima dobre proizvođačke prakse i prikladno zapakirane na način koji štiti proizvod od oštećenja s time da je osigurana sljepoća postupka.

Treba čuvati dovoljno uzoraka svake serije i podatke o analizi i značajkama proizvoda koji se ispituju tako da ih, ako bude potrebno, nezavisni laboratorij može ponovno ispitati (npr. kontrola kvalitete ili bioekvivalencija).

Pisani podaci o količinama lijeka ili medicinskog proizvoda koji se ispituje, trebaju se čuvati sa svim oznakama. Naručitelj treba osigurati ispitivaču mogućnost da u svojoj ustanovi utvrdi sustav za odgovarajuće i sigurno rukovanje, pohranu, korištenje, povrat i uništavanje lijeka koji se ispituje;

- odrediti i osigurati edukaciju motritelja;

- odrediti osobe za nadgledanje postupka te verifikaciju statističke obrade i pisanje izvješća o pokusu;

- razmotriti bez odgađanja s ispitivačem sve ozbiljne štetne događaje i poduzeti odgovarajuće mjere nužne za sigurnost ispitanika te dojavu o događaju Hrvatskom centru za nuspojave;

- osigurati pripremu potpunog konačnog izvješća o pokusu;

- osigurati odgovarajuću naknadu, odnosno liječenje za ispitanike u slučaju oštećenja ili smrti povezanih s pokusom i osigurati ispitivača od štete osim za one koji su posljedica nesavjesnog postupka ili nehata.

Motritelja određuje naručitelj, uz suglasnost ispitivača. Broj motritelja ovisi o složenosti pokusa i tipovima centara koji u njemu sudjeluju.

Motritelj mora biti dostupan ispitivaču.

Glavna obveza motritelja je nadgledanje provedbe pokusa i osiguranje da se on provodi sukladno planu ispitivanja.

Svako neopravdano odstupanje od plana pokusa i svaku povredu dobre kliničke prakse motritelj mora bez odgađanja javiti naručitelju i nadležnom etičkom povjerenstvu.

Posebne obveze motritelja su:

- nadzirati pridržavanje plana pokusa i osigurati da svi podaci o pokusu budu uredno i potpuno zabilježeni;

- utvrditi da li mjesto provedbe pokusa ima odgovarajuće prostorije, laboratorije, opremu, osoblje te ocijeniti raspoloživost odgovarajućeg broja ispitanika tijekom pokusa;

- osigurati da osoblje koje pomaže istraživaču u pokusu bude obaviješteno o pokusu te da poštuje sve detalje pokusa;

- osigurati povezanost između ispitivača i naručitelja tijekom provođenja pokusa;

- osigurati da test liste ispitanika budu ispravno popunjene;

- ispitati da li su osigurane zalihe, raspodjela i povrat lijeka ili medicinskog proizvoda koji se ispituje te da su iste odgovarajuće dokumentirane sukladno propisima;

- nakon svake posjete i svakog drugog kontakta s ispitivačem podnijeti pisano izvješće naručitelju.

Pojava štetnih događaja treba se pažljivo pratiti i detaljno bilježiti tijekom čitavog pokusa.

Planom pokusa mora se odrediti metoda kojom će se pratiti štetni događaji.

Naručitelj mora staviti na raspolaganje upitnike za prijavljivanje štetnih događaja.

Naručitelj i ispitivač moraju javiti sve štetne događaje (čim se pojavi sumnja o nuspojavi lijeka) Hrvatskom centru za nuspojave i etičkom povjerenstvu zdravstvene ustanove u kojoj se obavlja ispitivanje.

Izvješća moraju sadržavati ocjene uzročno-posljedične veze i mogućeg utjecaja na pokus i buduću uporabu proizvoda koji se ispituje.

Izvješća o štetnim događajima moraju sadržavati identifikaciju ispitanika i pokusa.

Nakon što pokus završi, svi zabilježeni štetni događaji moraju biti utvrđeni i ocijenjeni u konačnom izvješću.

Naručitelj treba čim je prije moguće obavijestiti ispitivača o svakom pokusu s istim lijekom ili medicinskim proizvodom čije je ispitivanje bilo gdje prekinuto kao i o povlačenju tog lijeka ili medicinskog proizvoda s tržišta zbog razloga sigurnosti.

Cilj vođenja bilješki u postupku ispitivanja lijeka i medicinskog proizvoda je registracija, prijenos te ako je potrebno, djelotvorna i pravilna izmjena informacija dobivenih od ispitanika u podatke koji se mogu upotrijebiti u izvješću.

Svi postupci ispitivanja moraju biti dokumentirani.

Osnovna značajka jedinstvenosti podataka je osiguranje "sljepoće" glede određivanja vrste liječenja koja počinje randomizacijom bolesnika u različite skupine i održava se kroz cjelokupnu obradu podataka sve do donošenja odluke o otvaranju šifre.

U slučaju elektronske obrade podataka tajnost baze podataka mora biti posebno osigurana.

Obveze ispitivača su:

- osigurati da se sva opažanja i nalazi potpuno i točno bilježe u test listu i da budu potpisani od osobe određene planom pokusa;

- u slučaju izravnog unošenja podataka o pokusu u računalo treba se postaviti osiguranje kojim će se jamčiti njihova valjanost. Valjanost kompjuteriziranih sustava treba provjeriti te utvrditi detaljni opis za njihovu uporabu;

- sve ispravke na test listi i drugim spisima sirovih podataka koji su na tvrdom disku treba provesti tako da bude određen ishodni ulaz. Ispravni podaci moraju biti upisani s naznakom razloga ispravke označeni datumom i inicijalima ispitivača ili ovlaštene osobe. Pri elektronskoj obradi podataka treba osigurati postupak u kojem će samo ovlaštene osobe moći mijenjati podatke u računalu s time da uvijek postoji bilješka o izvršenim izmjenama;

- ako se podaci mijenjaju za vrijeme obrade, izmjenu treba dokumentirati;

- laboratorijske vrijednosti s normalnim referentnim vrijednostima po mogućnošću zajedno sa specifičnošću i osjetljivošću metode koja je korištena moraju uvijek biti označene na test listi ili istoj priložene. Vrijednost izvan klinički prihvaćenih referentnih vrijednosti ili vrijednosti koje se značajno razlikuju od prethodnih ispitivač treba ocijeniti i komentirati;

- drugi podaci različiti od podataka traženih planom pokusa koji su se pokazali tijekom praćenja štetnih događaja ili recidiva odnosno nove bolesti moraju biti označeni u test listi;

- treba navesti jedinice mjerenja, a izmjena tih jedinica mora uvijek biti označena i dokumentirana;

- konačno izvješće o pokusu mora biti sastavljeno sukladno planu ispitivanja i potpisano od naručitelja, motritelja, ispitivača i odgovornog statističara.

Obveze naručitelja i motritelja su:

- pri korištenju elektronske obrade podataka naručitelj se mora služiti provjerenim postupkom uz odgovarajuću dokumentaciju namijenjenu korištenju navedenog sustava;

- pri korištenju elektronske obrade podataka trebaju se utvrditi standardni operativni postupci za te sustave;

- naručitelj mora osigurati najveću moguću točnost u obradi podataka, a ako se podaci mijenjaju tijekom obrade, promjena mora biti dokumentirana a sigurnost metode utvrđena. Treba omogućiti usporedbu tiskanog izvatka sa izvornim opažanjima i nalazima;

- naručitelj treba imati saznanja za identifikaciju svih ulaznih podataka koji ulaze, glede ispitanika pomoću nedvojbene šifre;

- naručitelj treba utvrditi listu osoba koje su ovlaštene unositi ispravke i sprečavati pristup podacima pomoću odgovarajućih sustava osiguranja.

Ispitivač mora osigurati pohranu identifikacijskih šifri ispitanika zbog razloga sigurnosti i djelotvornosti. Test liste bolesnika i druge izvorne podatke treba čuvati najmanje 5 godina. Naručitelj mora poduzeti odgovarajuće mjere za čuvanje druge dokumentacije koja se odnosi na pokus. Podaci se mogu čuvati na mikrofilmu ili elektronski uz uvjet da postoji kopija na papiru. Naručitelj mora čuvati plan pokusa, dokumentaciju, odobrenja i sve druge dokumente koji se tiču pokusa uključujući potvrde o provedbi postupaka. Svi podaci i dokumenti moraju biti raspoloživi na zahtjev nadležnih tijela.

Plan pokusa se sastoji od sljedećih dijelova;

1. Opće napomene

Opće napomene uključuju naziv ispitivanja, identifikacijski broj i nadnevak. Dodaci moraju imati svoj broj i nadnevak. Opće napomene sadrže i ime i adresu naručitelja i motritelja, imena osoba koje će potpisivati plan pokusa i dodatke u ime naručitelja i ispitivača koji je odgovoran za provedbu pokusa, te naziv ustanove u kojoj se provodi pokus.

Plan ispitivanja treba sadržavati cilj pokusa te mjere koje će biti poduzete da se izbjegne pristranost, a posebice gdje je to važno i metode slučajnog izbora i izbor bolesnika.

2. Slučajni izbor i sljepoća

Način slučajnog izbora ispitanika mora biti dokumentiran. Kada ispitivač dobije zatvorenu šifru za svaku individualnu terapiju u slijepom randomiziranom pokusu treba je pohraniti kako na mjestu ispitivanja tako i kod naručitelja.

U slučaju slijepog pokusa plan ispitivanja mora navesti uvjete pod kojima je dopušteno otvoriti šifru i osobu koja je to ovlaštena učiniti. Treba osigurati sustav koji će u slučaju hitnosti omogućiti pristup informaciji o liječenju pojedinog ispitanika. Sustav mora dopustiti pristup liječenju samo jednog ispitanika u određeno vrijeme. Ako je šifra otvorena isto treba biti opravdano i dokumentirano u test listi.

3. Statistička analiza

Vrste statističke analize moraju biti specificirane u planu pokusa, a svako odstupanje od plana mora biti opisano i opravdano u završnom izvješću o pokusu. Planirana analiza i njezina provedba mora biti provedena ili potvrđena i identificirana od educiranog statističara. Mogućnost ili okolnosti međuanalize, tijekom pokusa, mora također biti specificirana u planu ispitivanja.

Ispitivač i motritelj moraju osigurati da podaci imaju najvišu kvalitetu koja je moguća u fazi njihovog sakupljanja, a statističar mora za vrijeme obrade osigurati jedinstvo podataka.

Rezultati analiza moraju biti prikazani na način da omogućuju interpretaciju njihovih kliničkih važnosti ocjenom veličine razlike u učinku liječenja i intervala pouzdanosti više nego samo testiranje statističke značajnosti. Potrebna je procjena podataka koji su izostavljeni iz statističke analize. Sva ovakva isključenja moraju biti dokumentirana da bi se u slučaju potrebe mogla obaviti ponovna analiza.

Naručitelj je obvezan osigurati opskrbu lijeka ili medicinskog proizvoda za pokus (proizvod koji se ispituje ili referentni proizvod uključivši placebo) tako da oni budu odgovarajuće kvalitete i podvrgnuti postupcima osiguranja kvalitete.

Način kojim naručitelj opskrbljuje ispitivača s lijekovima ili medicinskim proizvodima koji se ispituju u pokusu mora biti opisan u planu ispitivanja. Naručitelj opskrbljuje ispitivača lijekom ili medicinskim proizvodom kad dobije potrebna odobrenja. Pri tome naručitelj dostavlja ispitivaču pisane upute o rukovanju i čuvanju tih tvari kao i upute o rukovanju s onim što će nakon pokusa eventualno ostati neiskorišteno. O svemu tome treba sačiniti i čuvati pisane dokumente. Naručitelj mora osigurati stabilnost lijeka ili medicinskog proizvoda koji se ispituju kao i redovitu opskrbu tijekom cijelog pokusa. Naručitelj treba detaljno opisati način na koji će se lijek i medicinski proizvod koji se ispituje označavati, dostavljati, raspodjeljivati i pohranjivati. Bilješke moraju sadržavati informaciju o prijevozu, dopremi, prijemu, raspodjeli, povratu i uništavanju svakog preostalog lijeka i medicinskog proizvoda. Ispitivač ne smije dati lijek ili medicinski proizvod koji se ispituje ni jednoj osobi koja nije određena da ga primi.

Naručitelj je odgovoran za ispravno pakiranje i označavanje lijekova i medicinskih proizvoda koji se ispituju. Oznaka mora ukazivati da se radi o proizvodu samo za kliničko ispitivanje. U slijepim pokusima pakiranje mora biti označeno na način koji onemogućuje prepoznavanje identiteta. U hitnim situacijama mora biti omogućeno određivanje identiteta aktualnog liječenja koje je dobio određeni ispitanik.

U slijepim pokusima lijeka odnosno medicinskog proizvoda, koji se ispituje uključivši kontrolni lijek ili medicinski proizvod i placebo moraju biti jednakog izgleda, okusa, mirisa i drugih fizičkih karakteristika. Ako se formulacija kontrolnog lijeka ili medicinskog proizvoda mijenja, treba razmotriti potrebu komparativne in vivo biološke valjanosti i testa disolucije ili drugih in vitro istraživanja.

Ispitivač mora osigurati:

- sigurni postupak s lijekom i medicinskim proizvodom koji se ispituje za vrijeme i poslije provođenja pokusa;

- da se lijek i medicinski proizvod koji se ispituje koristi samo sukladno planu ispitivanja i da u pokus uključuje ispitanike samo osoblje koje je odgovorno ispitivaču;

- da doza i upute za uporabu odgovaraju i da ih svaki ispitanik razumije;

- da neupotrebljeni lijek ili medicinski proizvod koji se ispituje vrati naručitelju ili uništi i da bilješke o tim aktivnostima čuva sukladno planu ispitivanja.

Naručitelj je obvezan:

- osigurati da pakiranje lijeka ili medicinskog proizvoda koji se ispituje bude prikladnih dimenzija za pokus i odgovarajući za ispitanike;

- osigurati dovoljno uzoraka svake serije koja se rabi zbog potrebe ponovne analize i kontrole u budućnosti

Za vrijeme posjeta ispitivaču motritelj mora provjeriti:

- da li se lijek ili medicinski proizvod za ispitivanje koristi isključivo za ciljeve određene planom pokusa;

- da postoje podaci o količinama lijeka ili medicinskog proizvoda koji se ispituje;

- rok valjanosti;

- uvjete skladištenja lijeka i medicinskog proizvoda koji se ispituje te

- postupak s vraćenim odnosno neupotrebljenim lijekom ili medicinskim proizvodom.

Naručitelj je odgovoran za primjenu sustava koji će osigurati kvalitetu u pogledu provjere mjesta provođenja pokusa, svih podataka i spisa koji su s njim u svezi.

Sva opažanja i nalazi moraju biti dostupni provjeri kako bi se osigurala vjerodostojnost svih podataka te da zaključci koji proizlaze iz obrade dobivenih sirovih podataka budu pravilni.

Postupci provjere moraju biti opravdani i specificirani. Uzorkovanje treba biti kontrolirano statistički prihvatljivom metodom provjere u pokusu.

Kontrola kvalitete mora biti primijenjena u svakom stupnju obrade podataka kako bi se osiguralo da svi podaci budu sigurni i odgovarajuće obrađeni.

U slučaju multicentričkog pokusa, ispitivanje lijeka ili medicinskog proizvoda provodi istovremeno nekoliko ispitivača na različitim mjestima na temelju istog plana ispitivanja.

Multicentrički pokus zahtijeva posebni administrativni sustav čiji oblik ovisi o broju ispitivačkih mjesta, završnim točkama pokusa te raspoloživim podacima o lijeku i medicinskom proizvodu koji se ispituje.

U planu pokusa moraju biti opisane funkcije odgovornost i ovlaštenja povjerenstva i odgovarajućih osoba kao i postupak za njihovo imenovanje.

U slučaju multicentričkog pokusa može se osnovati koordinirajuće povjerenstvo ili koordinator s odgovornošću za kontrolu praktičnog provođenja i napredovanja pokusa i održavanja kontakata s etičkim povjerenstvima zdravstvene ustanove i drugim tijelima.

Uputa ispitivača je kratki prikaz postojećih podataka kliničkih i predkliničkih ispitivanja, lijekovima ili medicinskim proizvodima koji se ispituju u kliničkom pokusu.

Nova saznanja o lijeku ili medicinskom proizvodu tijekom kliničkog pokusa naručitelj mora redovito dostavljati ispitivaču u obliku dopuna uputa.

Uputa ispitivača sadrži:

1. Sadržaj

2. Sažetak

3. Uvodne napomene

4. Fizikalna, kemijska i farmaceutska svojstva i formulacija lijeka i medicinskog proizvoda

5. Predkliničke studije (farmakologija, farmakokinetika i metabolizam u životinja, toksikologija)

6. Djelovanje na ljude (farmakokinetika, metabolizam, podnošljivost, učinci, podaci o prometu)

7. Sažetak podataka i upute za ispitivača.

Na kraju svakog dijela upute ispitivaču treba navesti popis literature, a najvažniju literaturu treba priložiti u punom opsegu.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u "Narodnim novinama".

Klasa: 011-01/98-01/0048
Urbroj: 534-02-30-98-0001
Zagreb, 25. rujna 1998.

______________________________________________________________________   DODATAK I.

Plan kliničkog pokusa mora sadržavati sljedeće:

1. Naziv i opravdanje za provođenje pokusa.

2. Smisao, ciljevi i svrha pokusa.

3. Mjesto održavanja pokusa, ime i adresa naručitelja.

4. Ime, adresa i kvalifikacije svakog istraživača.

5. Opis tipa pokusa (kontrolirani, otvoreni), način usporedbe (grupna usporedba, križana tehnika), slijepa tehnika
(dvostruko slijepa, jednostruko slijepa), randomizacija (metoda i način).

6. Etička strana pokusa i mjere da se etički aspekti osiguraju (pristanak ispitanika).

7. Opis ispitanika. Kriteriji za uključenje i neuključenje potencijalnih ispitanika i način njihovog sakupljanja, tipovi,
metode i vrijeme dodjele ispitanika. Kriteriji za isključenje uključenih.

8. Broj ispitanika potreban da se dostigne cilj pokusa na osnovi statističkih razmatranja.

9. Opis i opravdanost puta primjene, doze, intervala između doza i razdoblja primjene lijeka i medicinskog
proizvoda koji se ispituje i onog koji se upotrebljava kao kontrola.

10. Svaki drugi način liječenja koji će se možda primijeniti ili je dozvoljeno istovremeno primijeniti tijekom pokusa.

11. Kliničke i laboratorijske pretrage, farmakokinetičke analize i drugo koji se tijekom pokusa, sukladno planu pokusa
moraju provesti.

12. Opis kako će se bilježiti reakcije na primjenu lijeka i medicinskog proizvoda. Opis i vrednovanje metoda mjerenja,
vrijeme mjerenja, način praćenja.

13. Upute za završetak čitavog pokusa odnosno dijela pokusa.

14. Metode registracije i izvješćivanja o štetnim događajima/reakcijama. Postupak u slučaju komplikacija.

15. Način pohrane lista sa šiframa ispitanika, podacima o primjeni lijeka i medicinskog proizvoda, lista randomizacije i/ili
test lista. Bilješke moraju omogućavati jednostavnu identifikaciju pojedinih ispitanika ili sudionika kao i podataka o nadzoru
i rekonstrukciji (podataka).

16. Informacija o šifri pokusa gdje će biti pohranjena i kada će i kako i od koga u slučaju hitnog stanja biti otvorena.

17. Mjere koje će biti poduzete da se osigura sigurno rukovanje i pohrana farmaceutskih proizvoda i potakne te kontrolira
pridržavanje svih uputa.

18. Opis metodike i vrednovanja rezultata (npr. statističke metode) kao i opis bolesnika/sudionika koji su ispali iz pokusa.

19. Vrijeme do završetka pokusa.

20. Informacija koju će dobiti ispitanici uključivši kako će biti obaviješteni o pokusu i kako i gdje će dati pristanak.

21. Upute za osoblje, npr. kako će osoblje biti obaviješteno o načinu provođenja pokusa i njegovoj primjeni.

22. Definicija medicinske skrbi za ispitanike nakon pokusa uključujući način liječenja.

23. Podaci o financiranju, osiguranju, odgovornosti i prijenosu/raspodjeli odgovornosti.

24. Popis literature koju spominje plan pokusa.

___________________________________________________________________________________________________  DODATAK II.

Preporuke za liječnike koji provode biomedicinska istraživanja na ljudima prihvaćene od 18. Svjetske medicinske skupštine, Helsinki, Finska u lipnju 1964. dopunjene od 29. Svjetske medicinske skupštine Tokyo, Japan u listopadu 1975.; 35. Svjetske zdravstvene skupštine, Venecija, Italija, u listopadu 1983.; 41. Svjetske zdravstvene skupštine, Hong Kong, u rujnu 1989. te 48. Svjetske zdravstvene skupštine Somerset West (Južna Afrika) listopad 1996.

Zadatak je liječnika osigurati zdravlje naroda, njezino ili njegovo znanje i svijest moraju biti posvećeni ispunjenju toga zadatka.

Ženevska deklaracija Svjetskog udruženja liječnika obvezuje liječnika ovim riječima: "Zdravlje mojih bolesnika bit će moja prva briga", a Međunarodni kodeks medicinske etike kaže: "Liječnik će djelovati samo u interesu bolesnika kad pruža medicinsku pomoć koja može oslabiti fizičko i mentalno stanje bolesnika."

Svrha biomedicinskog istraživanja na ljudima mora biti popravljanje dijagnostičkog, terapijskog i profilaktičkog djelovanja i razumijevanja etiologije i patogeneze bolesti.

U današnjoj medicinskoj praksi većina dijagnostičkih, terapijskih i profilaktičkih zahvata uključuje rizik. To se posebno tiče biomedicinskih istraživanja.

Medicinski progres se osniva na istraživanju koje u krajnjoj mjeri počiva dijelom na istraživanju na ljudima.

U biomedicinskom istraživanju treba biti svjestan osnovne razlike između medicinskog istraživanja s dijagnostičkim ili terapijskim ciljem za bolesnika i medicinskog istraživanja gdje je osnovni cilj samo znanstveni bez da sadrži izravne dijagnostičke ili terapijske vrijednosti za osobu koja je sudionik istraživanja.

U provođenju istraživanja koje može utjecati na okolinu i dobrobit životinja koje se upotrebljavaju za istraživanje treba biti posebno oprezan.

S obzirom da je neobično važno da se rezultati laboratorijskih pokusa primjene na ljude za poboljšanje znanja i pomoć čovječanstvu koje trpi Svjetsko udruženje liječnika pripremilo je sljedeće preporuke kao smjernice svakom liječniku u biomedicinskom istraživanju na ljudima. Preporuke treba stalno usavršavati. Mora se naglasiti da ovi standardi moraju služiti samo kao vodilja liječnicima svijeta. Njima liječnici nisu oslobođeni kriminalne, građanske ili etičke odgovornosti u okviru zakona u njihovim zemljama.

1. Biomedicinska istraživanja na ljudima moraju biti usaglašena s opće prihvaćenim znanstvenim principima i moraju se osnivati na odgovarajuće provedenim laboratorijskim istraživanjima i pokusima na životinjama te na dobrom poznavanju znanstvene literature.

2. Planiranje i provođenje svakog istraživanja na ljudima mora biti jasno formulirano planom pokusa koji treba podvrći analizi, raspravi i vođenju od posebno imenovanog povjerenstva neovisnog o istraživaču/sponzoru uz uvjet da je to nezavisno povjerenstvo sukladno sa zakonima i propisima zemlje gdje se istraživanje provodi.

3. Biomedicinsko istraživanje na ljudima mora provoditi samo znanstveno kvalificirano osoblje i pod nadzorom klinički kompetentnog medicinskog stručnjaka. Odgovornost za ispitanika mora uvijek biti na medicinski kvalificiranoj osobi, nikada na ispitaniku iako je on dao svoj pristanak.

4. Medicinsko istraživanje na ljudima ne smije biti provedeno dok važnost njegovog cilja nije srazmjerna opasnosti za ispitanika.

5. Svakom biomedicinskom istraživanju na ljudima mora prethoditi pažljiva ocjena predvidivih opasnosti u usporedbi s predvidivom koristi za ispitanika ili druge. Briga za ispitanika mora uvijek imati prevagu pred interesima znanosti i društva.

6. Pravo ispitanika da štiti vlastiti integritet mora se uvijek poštivati. Treba poduzeti svaku predostrožnost za zaštitu ispitanika i smanjenje utjecaja pokusa na njegov fizički i mentalni integritet i njegovu ličnost u cijelosti.

7. Liječnici ne smiju poduzimati znanstvene projekte na ljudima dok se nisu uvjerili kako se može vjerovati u predvidivost mogućih rizika. Liječnici moraju zaustaviti svako istraživanje ako se nađe da su opasnosti veće od potencijalne koristi.

8. Pri objavljivanju rezultata svojeg istraživanja liječnici su obvezni poštivati točnost rezultata. Izvještaje o istraživanju koje nije sukladno principima ove deklaracije ne bi trebao prihvatiti za objavljivanje.

9. U svakom istraživanju na ljudima, svaki pojedini ispitanik mora biti na odgovarajući način obaviješten o ciljevima, metodama, pretpostavljenoj koristi i potencijalnim rizicima istraživanja kao i neugodi koju ono može prouzročiti. Ispitanika treba obavijestiti o slobodi da odustane od sudjelovanja u pokusu i da iz pokusa izađe kad god to zaželi. Nakon toga liječnik treba od ispitanika dobiti slobodno dani informirani pristanak, po mogućnosti pismeno.

10. Kod dobivanja informiranog pristanka za istraživanje liječnik mora biti posebno oprezan ako je ispitanik u o njemu ovisnom položaju ili daje privolu pod pritiskom. U tom slučaju informirani pristanak bi trebalo dati liječniku koji nije uključen u ispitivanje i koji je potpuno nezavisan.

11. Ako ispitanik nije zakonski kompetentan, informirani se pristanak treba dobiti od njegovog zakonskog skrbnika sukladno nacionalnoj legislaciji. Kada fizička ili mentalna nesposobnost uzrokuje nemogućnost davanja informiranog pristanka ili kad je ispitanik maloljetan, dozvola odgovornog srodnika zamjenjuje pristanak ispitanika sukladno nacionalnoj legislaciji. Kad god je maloljetnik u stanju dati pristanak treba ga dobiti uz pristanak njegovog zakonskog skrbnika.

12. Plan pokusa mora uvijek sadržavati izjavu o etičkim elementima i mora ukazivati da su principi ove deklaracije bili poštivani.

1. U liječenju bolesnika liječnik mora moći upotrijebiti nove dijagnostičke i terapijske mjere ukoliko one po njegovom mišljenju pružaju nadu za spašavanje života, vraćanja zdravlja i smanjenje patnje.

2. Potencijalne koristi, opasnosti i neugoda nove metode mora biti suprotstavljena prednostima pred najboljim standardnim dijagnostičkim i terapijskim metodama.

3. U svakoj kliničkoj studiji svaki bolesnik uključivši onog iz kontrolne grupe mora imati, ako postoji, osiguranu, najbolje dokazanu dijagnostičku i terapijsku metodu. To, u slučajevima gdje nema dokazane dijagnostičke ili terapijske metode, ne isključuje primjenu placeba.

4. Odbijanje bolesnika da sudjeluje u istraživanju ne smije nikada utjecati na njegov odnos s liječnikom.

5. Ako liječnik smatra neophodnim da ne dobije informirani pristanak specifični razlozi za to moraju biti navedeni u planu ispitivanja, kako bi ih se podnijelo nezavisnom povjerenstvu (1.2).

6. Liječnik može spojiti medicinsko istraživanje sa stručnom skrbi s ciljem stjecanja novog medicinskog znanja samo toliko koliko je istraživanje opravdano u smislu njegove potencijalne dijagnostičke ili terapijske vrijednosti za bolesnika.

1. U isključivo znanstvenoj primjeni medicinskog istraživanja na ljudima dužnost je liječnika da ostane zaštitnik života i zdravlja osobe na kojoj će se istraživanje provesti.

2. Ispitanik mora biti dobrovoljac, zdravi ili bolesni, za kojega tip istraživanja nije vezan za njegovu bolest.

3. Istraživač ili istraživački tim mora prekinuti istraživanja ukoliko zaključi da bi njegov nastanak mogao štetiti ispitaniku.

4. U istraživanju na čovjeku interes znanosti i društva nikada ne može biti važniji od dobrobiti ispitanika.